[论文解读] Sample size calculations for n-of-1 trials

Jiabei Yang, Jon A. Steingrimsson+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 18, 2021

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 17被引用 6

一句话总结

本文提出了一种全面的方法，用于计算一系列n-of-1试验的样本量，采用多水平模型同时估计总体平均治疗效应和个体特异性治疗效应。推导了统计功效和标准误的公式，建议首先根据功效再根据精度选择序列设计，并通过R Shiny应用程序实现该方法以供实际应用。

ABSTRACT

N-of-1 trials, single participant trials in which multiple treatments are sequentially randomized over the study period, can give direct estimates of individual-specific treatment effects. Combining n-of-1 trials gives extra information for estimating the population average treatment effect compared with randomized controlled trials and increases precision for individual-specific treatment effect estimates. In this paper, we present a procedure for designing n-of-1 trials. We formally define the design components for determining the sample size of a series of n-of-1 trials, present models for analyzing these trials and use them to derive the sample size formula for estimating the population average treatment effect and the standard error of the individual-specific treatment effect estimates. We recommend first finding the possible designs that will satisfy the power requirement for estimating the population average treatment effect and then, if of interest, finalizing the design to also satisfy the standard error requirements for the individual-specific treatment effect estimates. The procedure is implemented and illustrated in the paper and through a Shiny app.

研究动机与目标

• 解决在治疗效应异质性存在的情况下，系列n-of-1试验缺乏正式样本量程序的问题。
• 开发一种设计框架，确保估计总体平均治疗效应具备足够的统计功效。
• 在相关时，纳入对个体特异性治疗效应估计的精度要求。
• 为研究人员提供一种实用且可实施的方法，利用统计模型和软件规划n-of-1试验系列。
• 将现有的样本量方法从单次试验和固定序列扩展到灵活的多序列、多周期设计。

提出的方法

• 使用多水平模型，从n-of-1试验中重复测量的数据中联合估计总体平均效应和个体特异性效应。
• 定义关键设计要素：治疗序列、每序列的参与者数量，以及每个治疗周期内的测量次数。
• 基于总体效应估计的统计功效和个体效应估计的标准误，推导样本量公式。
• 采用两步设计策略：首先选择满足功效要求的设计，然后在需要时进一步优化以满足标准误标准。
• 应用来自先验知识或估计的方差成分，在正态理论下计算所需样本量。
• 通过R Shiny Web应用程序实现该方法，支持交互式样本量规划和设计探索。

实验结果

研究问题

• RQ1 为在一系列n-of-1试验中实现估计总体平均治疗效应的充分功效，需要多大的样本量？
• RQ2 如何优化设计以确保个体特异性治疗效应估计具有足够的精度（低标准误）？
• RQ3 哪些序列、参与者数量和测量次数的组合能够同时满足功效和精度要求？
• RQ4 治疗周期数、序列数和重复测量次数的变化如何影响统计效率？
• RQ5 设计灵活性对n-of-1试验系列中治疗效应估计的效率和准确性有何影响？

主要发现

• 所提出的方法通过正式关联样本量与总体层面的功效及个体层面的精度，实现了n-of-1试验系列的系统化设计。
• 两步设计策略——先满足功效要求，再优化标准误——为实现最优设计提供了实用且高效的方法。
• 该方法考虑了多个序列、不同治疗周期数以及每周期的重复测量，显著提升了设计灵活性。
• 模拟结果和Shiny应用程序表明，该方法支持高效、数据驱动的n-of-1试验系列规划，且具有已知的统计特性。
• 通过利用重复测量和跨参与者信息借用，该方法在估计效率上优于传统的RCT和单次n-of-1试验。
• 该方法可扩展至更复杂的情境，包括多种治疗、离散结果以及通过洗脱期处理的延迟效应。