[论文解读] Scalable Hybrid Deep Neural Networks/Polarizable Potentials Biomolecular Simulations including long-range effects

Théo Jaffrelot Inizan, Thomas Plé+6 more|arXiv (Cornell University)|Jul 28, 2022

Protein Structure and Dynamics被引用 4

一句话总结

该论文提出 Deep-HP，一种可扩展的分子动力学框架，将深度神经网络势（ANI-2X）与极化力场（AMOEBA）相结合，实现了对大规模生物分子体系（最多 100,000 个原子）的高精度、长时间尺度模拟。通过将 DNN 用于描述溶质-溶质相互作用，结合 AMOEBA 的显式长程电荷相互作用，并采用多时间步长策略，该方法实现了约 10 倍的加速，且计算的溶剂化和结合自由能达到了化学精度。

ABSTRACT

Deep-HP is a scalable extension of the \TinkerHP\ multi-GPUs molecular dynamics (MD) package enabling the use of Pytorch/TensorFlow Deep Neural Networks (DNNs) models. Deep-HP increases DNNs MD capabilities by orders of magnitude offering access to ns simulations for 100k-atom biosystems while offering the possibility of coupling DNNs to any classical (FFs) and many-body polarizable (PFFs) force fields. It allows therefore to introduce the ANI-2X/AMOEBA hybrid polarizable potential designed for ligand binding studies where solvent-solvent and solvent-solute interactions are computed with the AMOEBA PFF while solute-solute ones are computed by the ANI-2x DNN. ANI-2X/AMOEBA explicitly includes AMOEBA's physical long-range interactions via an efficient Particle Mesh Ewald implementation while preserving ANI-2X's solute short-range quantum mechanical accuracy. The DNNs/PFFs partition can be user-defined allowing for hybrid simulations to include biosimulation key ingredients such as polarizable solvents, polarizable counter ions, etc... ANI-2X/AMOEBA is accelerated using a multiple-timestep strategy focusing on the models contributions to low-frequency modes of nuclear forces. It primarily evaluates AMOEBA forces while including ANI-2x ones only via correction-steps resulting in an order of magnitude acceleration over standard Velocity Verlet integration. Simulating more than 10 $μ$, we compute charged/uncharged ligands solvation free energies in 4 solvents, and absolute binding free energies of host-guest complexes from SAMPL challenges. ANI-2X/AMOEBA average errors are within chemical accuracy opening the path towards large-scale hybrid DNNs simulations, at force-field cost, in biophysics and drug discovery.

研究动机与目标

• 开发一种可扩展的分子动力学框架，将深度神经网络势与极化力场相结合，以同时模拟短程量子力学效应和长程电荷相互作用。
• 通过结合 ANI-2X（DNN）和 AMOEBA（PFF）的优势，实现对大规模生物分子体系（100k 原子，微秒时间尺度）的高精度模拟。
• 采用多时间步长积分方案加速模拟，通过仅在修正步骤中计算 DNN 力来降低计算成本。
• 在多种溶剂和主体-客体复合物中，以化学精度计算溶剂化和结合自由能。
• 提供灵活的用户自定义分区方案，支持混合模拟，包括极化溶剂、反离子和溶质。

提出的方法

• 扩展 Tinker-HP 分子动力学软件包，原生支持 PyTorch/TensorFlow 的 DNN 模型，通过 Deep-HP 实现 GPU 加速的混合模拟。
• 实现混合 ANI-2X/AMOEBA 势场：溶质-溶质相互作用由 ANI-2X DNN 模型描述，溶剂-溶剂及溶质-溶剂相互作用由 AMOEBA 极化力场描述。
• 采用高效的粒子网格 Ewald（PME）方法，显式包含来自 AMOEBA 的长程电荷相互作用，同时保持 ANI-2X 在短程相互作用上的量子力学精度。
• 应用多时间步长积分策略：AMOEBA 力在每一步均计算，而 ANI-2X 力仅在修正步骤中应用，以降低计算成本。
• 采用用户自定义的分区方案，支持灵活的混合模拟，例如包含极化反离子或溶剂。
• 使用 Bennett 接受率（BAR）方法，从 SAMPL 挑战中的全同转化计算自由能。

实验结果

研究问题

• RQ1 混合 DNN/极化力场方法是否能在大规模生物分子体系中实现溶剂化和结合自由能计算的化学精度？
• RQ2 如何在不牺牲计算可扩展性的前提下，准确高效地将长程电荷效应纳入基于 DNN 的分子动力学模拟？
• RQ3 多时间步长积分方案在多大程度上可加速基于 DNN 的分子动力学模拟，同时保持精度？
• RQ4 ANI-2X/AMOEBA 混合势场是否能以高保真度模拟复杂的生物分子环境，包括溶剂化和主体-客体结合？
• RQ5 Deep-HP 框架在模拟 100,000 个原子体系、长达微秒时间尺度时，其性能和精度如何？

主要发现

• ANI-2X/AMOEBA 混合势场在四种溶剂中对带电和不带电的配体均实现了溶剂化自由能预测，误差在化学精度范围内（≤1 kcal/mol）。
• SAMPL 挑战中主体-客体复合物的绝对结合自由能计算平均误差在化学精度范围内，验证了该方法的预测能力。
• 成功完成了长达 10 μs 的模拟，证明了该框架在长时间尺度生物分子动力学模拟中的能力。
• 与标准速度 Verlet 积分相比，多时间步长策略将计算成本降低了约一个数量级，实现了对 100k 原子体系的纳秒级模拟。
• Deep-HP 实现了大规模生物分子体系（100k 原子）的可扩展、多 GPU 模拟，在经典力场成本下达到混合 DNN/PFF 的精度。
• 用户自定义的分区方案支持对关键生物分子特征（如极化溶剂和反离子）的灵活建模，提升了模拟的真实性。