[论文解读] Sepsis is a syndrome with hyperactivity of TH17-like innate immunity and hypoactivity of adaptive immunity

Wan‐Chung Hu|arXiv (Cornell University)|Nov 19, 2013

Sepsis Diagnosis and Treatment参考文献 29被引用 5

一句话总结

本研究基于败血病患者全基因组微阵列分析，提出败血病由TH17样固有免疫过度活化和伴随的适应性免疫功能低下驱动。研究发现固有免疫基因（如TLRs、IL-6、防御素）显著上调，而适应性免疫基因（如MHC、TCR、BCR信号通路）显著下调，同时Treg相关基因也升高，表明存在双重免疫失调状态。

ABSTRACT

Currently, there are two major theories for the pathogenesis of sepsis: hyperimmune and hypoimmune. Hyperimmune theory suggests that cytokine storm causes the symptoms of sepsis. On the contrary, hypoimmune theory suggests that immunosuppression causes the manifestations of sepsis. By using microarray study, this study implies that hyperactivity of TH17-like innate immunity and failure of adaptive immunity are noted in sepsis patients. I find out that innate immunity related genes are significantly up-regulated including CD14, TLR1,2,4,5,8, HSP70, CEBP proteins, AP1(JUNB, FOSL2), TGF-β, IL-6, TGF-α, CSF2 receptor, TNFRSF1A, S100A binding proteins, CCR2, formyl peptide receptor2, amyloid proteins, pentraxin, defensins, CLEC5A, whole complement machinery, CPD, NCF, MMP, neutrophil elastase, caspases, IgG and IgA Fc receptors(CD64, CD32), ALOX5, PTGS, LTB4R, LTA4H, and ICAM1. Majority of adaptive immunity genes are down-regulated including MHC related genes, TCR genes, granzymes/perforin, CD40, CD8, CD3, TCR signaling, BCR signaling, T & B cell specific transcription factors, NK killer receptors, and TH17 helper specific transcription factors(STAT3, RORA, REL). In addition, Treg related genes are up-regulated including TGFβ, IL-15, STAT5B, SMAD2/4, CD36, and thrombospondin. Thus, both hyperimmune and hypoimmune play important roles in the pathophysiology of sepsis.

研究动机与目标

• 解决败血病发病机制中过度免疫与免疫功能低下理论长期存在的争议。
• 利用转录组谱分析识别败血病患者中失调的具体免疫通路。
• 确定先天免疫过度活化与适应性免疫受抑制是否在败血病中并存。
• 表征TH17样固有免疫和适应性免疫功能衰竭在败血病中的分子特征。

提出的方法

• 对败血病患者进行微阵列基因表达谱分析，以评估免疫相关基因的活性。
• 比较败血病患者与对照组之间固有免疫与适应性免疫基因表达水平的差异。
• 通过转录组数据的生物信息学分析，识别上调和下调的免疫通路。
• 重点关注TH17相关、Treg相关以及一般固有免疫与适应性免疫标志物。
• 使用已建立的免疫基因集（如TLRs、MHC、TCR、BCR、STAT3、RORA）进行通路分类。

实验结果

研究问题

• RQ1 败血病患者中先天免疫过度活化与适应性免疫功能低下是否同时存在？
• RQ2 哪些特定的先天免疫通路在败血病中显著上调？
• RQ3 哪些适应性免疫通路在败血病中显著下调？
• RQ4 是否存在Treg活化的证据，表现为TGF-β和STAT5B的表达？
• RQ5 TH17样固有免疫与适应性免疫功能衰竭在败血病病理生理过程中如何相互作用？

主要发现

• 与固有免疫相关的基因，包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR8、CD14、HSP70、CEBP、AP1（JUNB、FOSL2）、TGF-β、IL-6、TNFRSF1A以及防御素，在败血病患者中显著上调。
• 与适应性免疫相关的基因，包括MHC I类和II类、TCR、CD3、CD4、CD8、BCR信号通路、颗粒酶、颗粒溶素以及T细胞转录因子，显著下调。
• 与TH17辅助T细胞功能相关的基因，如STAT3、RORA和REL，受到抑制，表明TH17介导的适应性免疫功能失效。
• 与Treg相关的基因，包括TGF-β、IL-15、STAT5B、SMAD2/4、CD36和血小板反应蛋白，表达上调，提示败血病中存在免疫抑制机制。
• 补体系统、Fc受体（CD64、CD32）以及炎症介质（LTB4R、LTA4H、MMPs）也上调，支持全身性炎症反应。
• 本研究结论认为，败血病是一种综合征，其特征为TH17样固有免疫过度活化与适应性免疫功能低下同时存在。