[论文解读] Seq2Mol: Automatic design of de novo molecules conditioned by the target protein sequences through deep neural networks

Ahmadreza Ghanbarpour, Markus A. Lill|arXiv (Cornell University)|Oct 29, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 18被引用 5

一句话总结

该论文提出Seq2Mol，一种基于ELMo嵌入和基于LSTM的生成器结合强化学习的深度学习方法，可基于靶蛋白序列生成从头设计的分子。该模型生成的分子结构多样，具有类药物性质，与G蛋白偶联受体（GPCRs）和酪氨酸激酶的已知配体相比显著更相似，即使在缺乏配体先验知识的情况下亦如此。

ABSTRACT

De novo design of molecules has recently enjoyed the power of generative deep neural networks. Current approaches aim to generate molecules either resembling the properties of the molecules of the training set or molecules that are optimized with respect to specific physicochemical properties. None of the methods generates molecules specific to a target protein. In the approach presented here, we introduce a method which is conditioned on the protein target sequence to generate de novo molecules that are relevant to the target. We use an implementation adapted from Google's "Show and Tell" image caption generation method, to generate SMILES strings of molecules from protein sequence embeddings generated by a deep bi-directional language model ELMo. ELMo is used to generate contextualized embedding vectors of the protein sequence. Using reinforcement learning, the trained model is further optimized through augmented episodic likelihood to increase the diversity of the generated compounds compared to the training set. We used the model to generate compounds for two major drug target families, i.e. for GPCRs and Tyrosine Kinase targets. The model generated compounds which are structurally different form the training set, while also being more similar to compounds known to bind to the two families of drug targets compared to a random set of molecules. The compounds further display reasonable synthesizability and drug-likeness scores.

研究动机与目标

• 开发一种无需已知配体作为模板的从头分子生成方法，以克服靶向特异性设计中的局限性。
• 基于靶蛋白的氨基酸序列条件化分子生成，实现对新型或特征不明确靶标的分子设计。
• 与训练数据相比，提升生成化合物的结构多样性，同时保持与特定蛋白家族已知配体的相关性。
• 确保生成的分子具有可合成性并具备有利的类药物性质。
• 在两大主要药物靶标家族（G蛋白偶联受体（GPCRs）和酪氨酸激酶）上验证该方法的有效性。

提出的方法

• 该方法使用ELMo（一种深度双向语言模型）从靶蛋白序列生成上下文相关的嵌入表示。
• 将这些蛋白质序列嵌入作为输入，输入至基于LSTM的生成模型，以生成SMILES字符串形式的从头设计分子。
• 应用增强的周期似然（augmented episodic likelihood）强化学习，以优化生成器在多样性与相关性方面的表现。
• 模型在BindingDB中的蛋白质-配体对上进行训练与验证，GPCRs和酪氨酸激酶分别设有独立的训练集与测试集。
• 使用ELMo对蛋白质序列进行嵌入，将所得向量取平均，形成代表整个蛋白质的单一表征。
• 生成器被训练以最大化在蛋白质嵌入条件下生成有效、多样且具有生物学相关性的SMILES字符串的可能性。

实验结果

研究问题

• RQ1 仅基于蛋白质序列，能否有效实现从头分子生成，而无需已知配体的先验知识？
• RQ2 模型能否生成在结构上与训练集不同的分子，但仍与目标家族的已知配体相似？
• RQ3 该模型是否能生成具有有利类药物性质和可合成性的化合物？
• RQ4 在高序列相似性的靶标（如激酶同工型）上，该模型的性能如何？
• RQ5 该方法能否推广至具有未知或多个结合位点的靶标？

主要发现

• 对于G蛋白偶联受体（GPCR）靶标，Seq2Mol生成的化合物片段相似性距离为0.847，显著低于基线模型（AAE: 0.929，CharRNN: 0.942，VAE: 0.941），表明与已知配体的相似性更高。
• 对于酪氨酸激酶靶标，片段相似性距离为0.806，同样低于所有基线模型，证明其与已知配体的相关性更优。
• 生成化合物的平均分子量为471.77 ± 87.95 g/mol（GPCRs）和464.33 ± 86.83 g/mol（酪氨酸激酶），处于典型类药物分子量范围内。
• 合成可及性评分分别为2.27 ± 0.49（GPCRs）和2.40 ± 0.55（酪氨酸激酶），表明具有高可合成性。
• QED评分分别为0.38 ± 0.17（GPCRs）和0.39 ± 0.18（酪氨酸激酶），表明类药物性质中等。
• 模型的内部多样性更高（GPCRs为0.765，酪氨酸激酶为0.742），表明其在化学空间中实现了有效探索。