[论文解读] Signal Processing Techniques to Reduce the Limit of Detection for Thin Film Biosensors

Simon J. Ward, Rabeb Layouni+3 more|arXiv (Cornell University)|Mar 12, 2021

Silicon Nanostructures and Photoluminescence参考文献 38被引用 40

一句话总结

本文提出线性平均Morlet相位（LAMP）方法，一种利用复Morlet小波卷积与相位差分析的信号处理技术，用于降低多孔硅（PSi）生物传感器反射率数据中的噪声。通过滤除白噪声和低频噪声，LAMP将检测限（LOD）降低约一个数量级，相较于RIFTS和IAW显著提升了临床与环境生物传感应用的灵敏度。

ABSTRACT

The ultimate detection limit of optical biosensors is often limited by various noise sources, including those introduced by the optical measurement setup. While sophisticated modifications to instrumentation may reduce noise, a simpler approach that can benefit all sensor platforms is the application of signal processing to minimize the deleterious effects of noise. In this work, we show that applying complex Morlet wavelet convolution to Fabry-P\'erot interference fringes characteristic of thin film reflectometric biosensors effectively filters out white noise and low frequency reflectance variations. Subsequent calculation of an average difference in phase between the filtered analyte and reference signals enables a significant reduction in the limit of detection (LOD) enabling closer competition with current state-of-the-art techniques. This method is applied on experimental data sets of thin film porous silicon sensors (PSi) in buffered solution and complex media obtained from two different laboratories. The demonstrated improvement in LOD achieved using wavelet convolution and average phase difference paves the way for PSi optical biosensors to operate with clinically relevant detection limits for medical diagnostics, environmental monitoring, and food safety.

研究动机与目标

• 为解决薄膜生物传感器（特别是多孔硅（PSi））在光学测量中因噪声导致无法实现临床相关检测限的问题。
• 开发一种无需改变传感器设计或仪器的信号处理方法，以提升灵敏度。
• 降低低频偏移和振幅变化的影响，以及白噪声对现有方法（如RIFTS和IAW）性能的损害。
• 实现在血浆等复杂介质中可靠检测，此类介质中噪声更为显著。
• 证明LAMP可增强基于适配体的生物传感器在检测癌症生物标志物（如AGR2）时的信噪比与特异性。

提出的方法

• LAMP方法对反射光谱中的法布里-珀罗干涉条纹应用复Morlet小波卷积，实现带通滤波，以去除白噪声和低频漂移。
• 计算滤波后分析物与参考信号之间的平均相位差，该差值对生物分子结合引起的微小折射率变化极为敏感。
• 该方法利用法布里-珀罗条纹的正弦特性，通过小波基滤波在抑制噪声的同时保留频率偏移信息。
• 该方法在实验数据采集后应用，处理多孔硅生物传感器暴露于目标蛋白（如AGR2）、非目标蛋白（IgG）及复杂介质（50%血浆）后的数据。
• 该方法计算效率高，与现有生物传感器平台兼容，无需硬件修改。
• 其对偏移和振幅变化具有鲁棒性，优于RIFTS（反射式傅里叶变换光谱法）和IAW（波长平均干涉图）方法。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于小波的信号处理能否在不改变硬件的情况下降低薄膜生物传感器的检测限（LOD）？
• RQ2 LAMP方法在处理血浆等复杂介质中的噪声时，与RIFTS和IAW相比表现如何？
• RQ3 LAMP方法是否在抑制虚假噪声特征的同时，有效保留了生物分子结合引起的物理信号（频率偏移）？
• RQ4 LAMP方法能否在真实生物传感实验中可靠地区分特异性靶标结合与非特异性结合？
• RQ5 在低浓度生物传感场景下，LAMP在信噪比与检测灵敏度方面提升了多少？

主要发现

• 在多孔硅生物传感器的实验数据中，LAMP方法将检测限（LOD）较RIFTS和IAW均降低约一个数量级。
• LAMP的信噪比（S/N）显著高于RIFTS，从而能够更准确地检测由生物分子结合引起的微小相位偏移。
• 在50%血浆等复杂介质中，LAMP保持了稳健性能，表现出极少的假阳性结果并准确反映信号动态，而IAW则产生了误导性伪影。
• 在检测AGR2蛋白时，LAMP清晰分辨了靶标结合的动力学过程，并对非靶标IgG表现出可忽略的信号变化，证明了其高特异性。
• 该方法有效缓解了导致IAW结果失真的低频偏移与振幅变化，尤其在非特异性结合和缓冲液冲洗阶段表现更优。
• LAMP实现了在50%血浆中对低浓度AGR2的可靠检测，证明了其在早期疾病生物标志物检测中的临床相关性。