[论文解读] Simulating realistically complex comparative effectiveness studies with time-varying covariates and right-censored outcomes

Maria E. Montez‐Rath, Kristopher Kapphahn+4 more|arXiv (Cornell University)|Sep 28, 2017

Statistical Methods and Inference参考文献 10被引用 3

一句话总结

本文提出了一种基于 R 的灵活仿真框架，用于生成具有时变协变量、右删失结果以及相关混合类型变量（连续型、二值型、分类变量）的现实比较有效性研究数据。该框架扩展了先前的方法，以模拟个体内的相关性与时间依赖性暴露，从而在复杂纵向研究设置中实现对统计方法和效能计算的准确评估。

ABSTRACT

Simulation studies are useful for evaluating and developing statistical methods for the analyses of complex problems. Performance of methods may be affected by multiple complexities present in real scenarios. Generating sufficiently realistic data for this purpose, however, can be challenging. Our study of the comparative effectiveness of HIV protocols on the risk of cardiovascular disease -- involving the longitudinal assessment of HIV patients -- is such an example. The correlation structure across covariates and within subjects over time must be considered as well as right-censoring of the outcome of interest, time to myocardial infarction. A challenge in simulating the covariates is to incorporate a joint distribution for variables of mixed type -- continuous, binary or polytomous. An additional challenge is incorporating within-subject correlation where some variables may vary over time and others may remain static. To address these issues, we extend the work of Demirtas and Doganay (2012). Identifying a model from which to simulate the right-censored outcome as a function of these covariates builds on work developed by Sylvestre and Abrahamowicz (2007). In this paper, we describe a cohesive and user-friendly approach accompanied by R code to simulate comparative effectiveness studies with right-censored outcomes that are functions of time-varying covariates.

研究动机与目标

• 开发一种仿真方法，以真实再现比较有效性研究（CER）中常见的复杂纵向数据结构，包括时变协变量和右删失结果。
• 解决在保持个体内与个体间相关性的同时，模拟相关混合类型变量（连续型、二值型、多分类）的挑战。
• 在 CER 研究中常见的复杂数据背景下，实现对统计方法（尤其是缺失数据处理）的准确评估。
• 支持具有多个时变暴露、暴露流行率变化以及聚类式个体水平相关性的研究的效能计算。
• 提供一个用户友好、开源的 R 工具，支持灵活仿真复杂 CER 场景，以支持方法学研究与研究设计。

提出的方法

• 扩展 Demirtas 和 Doganay (2012) 的方法，采用基于 Copula 的方法生成具有混合变量类型（连续型、二值型、多分类）的多元相关数据。
• 通过个体特异性随机效应建模时变协变量（如 BMI、病毒载量）与非时变协变量（如年龄、性别、种族），以捕捉个体内的相关性。
• 使用比例风险模型（Cox 类型）将右删失的时间到事件结果（如心肌梗死）表示为时静态与时变协变量的函数。
• 实现方差调整机制，在用户未提供指定值时，平衡个体内与个体间方差。
• 通过电子表格界面实现灵活的参数输入，允许用户指定变量类型、相关性、暴露模式及删失机制。
• 提供一个基于 Shiny 的 R 包界面（正在开发中），以促进用户访问与仿真场景的自定义。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何模拟具有混合类型协变量之间真实相关性及时间依赖性暴露的纵向比较有效性研究？
• RQ2 在存在右删失结果的情况下，个体内相关性与时间变异性协变量对统计方法性能有何影响？
• RQ3 暴露流行率如何影响在具有多个时变暴露的复杂 CER 环境中检测风险比的统计效能？
• RQ4 基于仿真的效能计算是否能比标准公式更准确地捕捉检测多个相关暴露的概率？
• RQ5 基于仿真的方法在多大程度上可改善纵向 CER 研究中缺失数据处理策略的评估？

主要发现

• 该仿真框架成功再现了现实世界比较有效性研究中观察到的复杂数据结构，包括相关混合类型变量与时间依赖性暴露。
• 该算法在再现目标相关矩阵与边缘分布方面表现出高精度与高准确性，适用于多个仿真数据集。
• 当暴露流行率在 10% 或以上时，该方法在模拟研究中对检测 1.5 或更大的风险比可实现 80% 的效能。
• 当五个暴露与结局相关时，仅能检测到其中恰好三个的概率为 34%，凸显了识别多个真实信号的挑战。
• 标准效能计算器（如 stpower cox）在聚类化、时变设置中低估了效能，且无法评估检测多个暴露的概率，而本研究提出的仿真方法可实现此功能。
• 基于仿真的方法可实现对方法学性能的全面评估，包括至少检测一个或全部相关特征的概率，而传统公式无法实现此目标。