[论文解读] Simulating recurrent events that mimic actual data: a review of the literature with emphasis on event-dependence

Juliette Pénichoux, Thierry Moreau+1 more|arXiv (Cornell University)|Mar 19, 2015

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 23被引用 4

一句话总结

本文综述了生物医学研究中复发事件的模拟方法，强调了事件依赖性（即先前事件改变未来风险）及其与异质性共同作用的被忽视作用。提出基于日历时间或间隔时间尺度的实用模拟方案，采用包含时变基线和事件依赖协变量的强度模型，指出尽管事件依赖性对统计模型性能具有关键影响，却常被忽略。

ABSTRACT

We conduct a review to assess how the simulation of repeated or recurrent events are planned. For such multivariate time-to-events, it is well established that the underlying mechanism is likely to be complex and to involve in particular both heterogeneity in the population and event-dependence. In this respect, we particularly focused on these two dimensions of events dynamic when mimicking actual data. Next, we investigate whether the processes generated in the simulation studies have similar properties to those expected in the clinical data of interest. Finally we describe a simulation scheme for generating data according to the timescale of choice (gap time/ calendar) and to whether heterogeneity and/or event-dependence are to be considered. The main finding is that event-dependence is less widely considered in simulation studies than heterogeneity. This is unfortunate since the occurrence of an event may alter the risk of occurrence of new events.

研究动机与目标

• 评估文献中复发事件模拟如何考虑异质性和事件依赖性等复杂动态特征。
• 识别当前模拟实践中的缺口，特别是日历时间模型中事件依赖性的使用不足。
• 提供一个全面的框架，用于模拟反映真实世界生物医学数据的复发事件，涵盖两种时间尺度和动态依赖关系。
• 指导研究人员选择能真实反映特定临床情境下事件过程的模拟情景。

提出的方法

• 在两种时间尺度下使用强度模型：日历时间（自起点以来的时间）和间隔时间（自上次事件以来的时间）。
• 应用乘法比例风险模型，基线强度分别为常数、在间隔时间中随时间变化，或在日历时间中随时间变化。
• 通过在强度函数中引入先前事件数量作为时变协变量来纳入事件依赖性，例如 λ(t) ∝ exp(φ × N(t⁻)/t)。
• 采用小时间间隔（Δt）的离散时间近似方法，基于时变强度概率模拟事件发生。
• 推荐包含混合泊松分布、常数基线、两种时间尺度下的威布尔基线，以及事件依赖过程的模拟方案，以确保方法评估的稳健性。
• 将模拟过程与实际临床数据动态进行比较，以确保方法学研究的现实性和相关性。

实验结果

研究问题

• RQ1 当前复发事件建模的模拟研究在多大程度上考虑了异质性和事件依赖性？
• RQ2 尽管事件依赖性对统计模型行为的影响已广为人知，为何其在模拟研究中始终被严重低估？
• RQ3 哪些方法在模拟复发事件方面最为有效且真实，能准确反映实际生物医学数据的动态特征？
• RQ4 不同时间尺度（日历时间 vs. 间隔时间）如何影响模拟复发事件过程的性质？
• RQ5 应采用何种模拟策略，以确保统计方法在与真实世界临床事件过程相匹配的条件下进行评估？

主要发现

• 事件依赖性在模拟研究中显著被低估，仅14%的综述文章纳入了该因素，尽管其对模型解释和性能的影响已广为人知。
• 异质性在模拟研究中被广泛采用（59%的文章），反映出对受试者间未测量风险因素的普遍认知。
• 常数基线强度的使用非常普遍（59%的研究），常导致指数分布的间隔时间，可能无法真实反映现实世界中的疾病进展。
• 在日历时间和间隔时间中使用威布尔基线强度的方案被严重低估，尽管其能更好地捕捉慢性疾病中的时变风险。
• 包含事件依赖强度的模拟方案（如模拟致敏或事件后恢复过程）更能反映临床现实，例如癌症的复发或情感障碍的再发。
• 本综述建议在模拟研究中纳入混合泊松分布、常数基线、两种时间尺度下的威布尔基线，以及事件依赖过程，以确保方法论的稳健性。