[论文解读] Single-cell mutational burden distributions in birth-death processes

Christo Morison, Dudley Stark+1 more|arXiv (Cornell University)|Sep 12, 2023

Mathematical Biology Tumor Growth被引用 4

一句话总结

本文提出一种新颖的动力学矩阵框架，统一分析出生-死亡过程中的位点频率谱（SFS）、分裂分布（DD）和单细胞突变负荷分布（MBD）。通过推导中性演化下期望值的递推关系，该框架为纯出生模型中的MBD提供了精确表达式，并在引入死亡时给出近似解，揭示MBD主要由细胞分裂历史的随机性驱动，而非分裂时突变数量的变异性。

ABSTRACT

Genetic mutations are footprints of tumour growth. While mutation data in bulk samples has been used to infer evolutionary parameters hard to measure in vivo, the advent of single-cell data has led to strong interest in the mutational burden distribution (MBD) among tumour cells. We introduce dynamical matrices and recurrence relations to integrate this single-cell MBD with known statistics, and derive new analytical expressions. Surprisingly, we find that the shape of the MBD is driven by cell lineage-level stochasticity rather than by the distribution of mutations in each cell division.

研究动机与目标

• 开发一个统一的数学框架，用于分析肿瘤演化背景下关键突变分布（SFS、DD 和 MBD）的特性。
• 解决在存在细胞死亡的中性演化下，单细胞突变负荷分布（MBD）缺乏解析表达式的问题。
• 建立MBD与DD之间的机制联系，表明MBD可通过分箱与重标度程序从DD中重建。
• 量化细胞分裂随机性与每轮分裂中突变数量随机性对MBD形状的相对贡献。
• 为一般出生-死亡过程下的所有三种分布（SFS、DD、MBD）提供近似解，并通过随机模拟进行验证。

提出的方法

• 作者采用动力学矩阵建模出生-死亡过程中细胞谱系树的时间演化，利用马尔可夫性质推导递推关系。
• 关键方程包括使用生成函数和矩母函数技术推导出的SFS、DD和MBD期望值的递推关系。
• 针对MBD，论文在纯出生（杨氏）过程中推导出精确表达式，并在一般出生-死亡动态下使用渐近展开方法进行近似。
• 该框架支持通过基于直方图的分箱与重标度程序在DD与MBD之间相互转换，假设每轮分裂的突变率恒定。
• 使用随机模拟验证解析近似结果，尤其针对非零死亡率的情况。
• 该方法采用无限位点近似并假设中性突变，从而聚焦于谱系演化与突变累积的随机动力学。

Figure 1 : (a) Discrete-time Markov chain description of the population size. (b) Growing binary tree representation of an example realisation of the birth-death process with mutations described in the main text, with birth probability $\beta=2/3$ , death probability $\delta=1/3$ , mutational mean $

实验结果

研究问题

• RQ1 在具有中性突变的出生-死亡过程中，单细胞突变负荷分布（MBD）如何实现解析推导？
• RQ2 在克隆性肿瘤演化中，分裂分布（DD）与MBD之间存在何种定量关系？
• RQ3 MBD的形状在多大程度上由细胞分裂历史的随机性决定，而非每轮分裂中突变数量的随机性？
• RQ4 MBD能否从DD中重建？该转换在何种条件下成立？
• RQ5 出生率与死亡率如何影响期望MBD？对于非零死亡率，哪些近似是有效的？

主要发现

• 论文在纯出生（杨氏）过程中推导出单细胞突变负荷分布（MBD）的精确解析表达式，与已知的SFS和DD结果一致。
• 对于具有非零死亡率的一般出生-死亡过程，作者提供了MBD的一阶近似，表明其与期望分裂次数呈线性关系。
• MBD被发现主要由分裂分布（DD）的随机性驱动，而非每轮分裂中突变数量的变异性，该结论通过非泊松突变分布的模拟得到验证。
• 建立了从DD到MBD的转换程序：将MBD按宽度为μ（每轮分裂的平均突变数）的区间进行分箱，并对μ个相邻区间的总和进行重标度，即可恢复DD。
• 细胞中具有i次分裂的突变总发生次数的期望值近似为 𝔼[C_i] ≈ 2μβ ∑_{i'=1}^{i+1} 1/𝔼[N_{i'}]，其中β为出生率，N_i为时间i处的期望种群大小。
• 模拟结果表明，当突变分布（如均匀分布、几何分布）的均值为μ时，MBD从DD的转换成立；但当突变数量具有小范围或退化支持（如狄拉克δ分布）时，该转换失效。

Figure 2 : The matrix framework described in the main text, where $i$ refers to the Markov step count (in this example, $i=12$ ). (a) The matrix $Y_{i}$ corresponding to the example realisation of the birth-death process depicted in Figure 1 b, where entry $(n,m)$ is $1$ if cell $n$ possesses mutati