[论文解读] Single-photon SPAD imagers in biophotonics: Review and Outlook

Claudio Bruschini, Harald Homulle+3 more|arXiv (Cornell University)|Mar 18, 2019

Advanced Optical Sensing Technologies参考文献 151被引用 10

一句话总结

本文综述了过去15年来在标准CMOS工艺中开发的单光子SPAD成像仪在生物光子学中的应用，重点介绍了其在荧光寿命成像（FLIM）、FRET、超分辨率显微镜和正电子发射断层扫描（PET）等领域的超灵敏、时间分辨成像能力。文章详细阐述了在光子探测、时间分辨率和片上处理方面的关键进展，尽管在量子效率、填充因子和可扩展性方面仍存在挑战。

ABSTRACT

Single-photon avalanche diode (SPAD) arrays are solid-state detectors offering imaging capabilities at the level of individual photons, with unparalleled photon counting and time-resolved performance. This fascinating technology has progressed at very high pace in the past 15~years, since its inception in standard CMOS technology in 2003. A host of architectures has been explored, ranging from simpler implementations, based solely on off-chip data processing, to progressively ``smarter" sensors including on-chip, or even pixel-level, timestamping and processing capabilities. As the technology matured, a range of biophotonics applications has been explored, including (endoscopic) FLIM, (multi-beam multiphoton) FLIM-FRET, SPIM-FCS, super-resolution microscopy, time-resolved Raman, NIROT, and PET. We will review some representative sensors and their corresponding applications, including the most relevant challenges faced by chip designers and end-users. Finally, we will provide an outlook on the future of this fascinating technology.

研究动机与目标

• 综述基于标准CMOS工艺制造的单光子SPAD成像仪在生物光子学应用中的最新技术进展。
• 识别并分析SPAD成像仪设计中的关键挑战，包括量子效率、填充因子、串串扰、暗计数率以及像素尺寸缩放问题。
• 考察从片外处理到片上及像素级处理的架构演变，强调实时数据处理与系统集成。
• 评估SPAD阵列在多种生物光子学应用中的性能，如FLIM、FRET、SPIM-FCS、超分辨率显微镜，以及时间分辨拉曼光谱和PET。
• 展望未来发展方向，包括3D堆叠技术、工业应用推广，以及CMOS可扩展性在推动更广泛应用中的作用。

提出的方法

• 综述SPAD器件物理原理，包括雪崩击穿、盖革模式工作原理，以及关键性能指标如光子探测概率（PDP）、暗计数率（DCR）和后脉冲效应。
• 分析像素级架构，从基础的光子计数像素到集成时间-数字转换器（TDC）和像素级计数器以实现时间分辨探测的结构。
• 考察阵列架构（1D与2D）、读出方案，以及与FPGA或3D IC集成以实现实时处理和低延迟数据处理。
• 评估系统级集成，包括原生数字SPAD输出与FPGA和ASIC的直接耦合，以支持实时自相关函数与寿命计算。
• 调研SPAD成像仪在生物光子学中的应用，包括内窥镜FLIM、多光束双光子FLIM-FRET、SPIM-FCS，以及基于量子的超分辨率显微镜。
• 对比CMOS SPAD与成熟技术（CCD、sCMOS、PMT、EMCCD）的性能，分析在灵敏度、时间分辨率和可扩展性方面的权衡。

实验结果

研究问题

• RQ1 在过去15年中，基于CMOS的SPAD成像仪在性能和集成方面有何演变，特别是在光子探测效率和时间分辨率方面？
• RQ2 哪些主要技术挑战限制了SPAD成像仪在主流生物光子学应用中的采用，特别是在与sCMOS和CCD传感器对比时？
• RQ3 SPAD阵列中的片上处理与像素级处理在多大程度上能够实现实时、高吞吐量的时间分辨成像，以捕捉动态生物系统中的快速瞬态现象？
• RQ4 在开发大尺寸、高灵敏度SPAD阵列时，关键的架构与设计权衡是什么？这些权衡如何影响在超分辨率显微镜和PET等应用中的性能表现？
• RQ5 未来趋势（如3D堆叠、工业IP模块、消费市场集成）将如何加速SPAD成像仪从科研原型向临床和商业应用的转化？

主要发现

• 在标准CMOS工艺中，SPAD成像仪已实现峰值光子探测概率超过40–55%，且在最佳器件中暗计数率低于0.1 cps/μm²，显著降低了噪声并提升了可靠性。
• 最先进的SPAD时间分辨率已达到20–30 ps，能够精确测量飞行时间与荧光寿命，对FLIM和时间分辨拉曼光谱至关重要。
• 兆像素SPAD阵列已进入研发视野，空间分辨率已达四分之一兆像素格式，像素尺寸缩小至10 μm以下，接近传统CMOS成像仪的水平。
• 片上及像素级处理技术，包括集成TDC和通过FPGA实现实时数据处理，已实现微秒级帧率的采集，可捕捉快速瞬态现象。
• 尽管取得进展，SPAD成像仪在红光波段的量子效率仍比sCMOS和CCD传感器低2–10倍，限制了其在低光照、光毒性敏感应用中的使用。
• 商业化仍有限，仅有少数研究衍生企业（如PhotonForce、MPD）以及非成像型SiPM阵列（如Philips dSiPM、STMicroelectronics ToF传感器）上市，表明科研成果与工业部署之间仍存在明显差距。