[论文解读] Spatial Stochastic Modeling with MCell and CellBlender

Sanjana Gupta, Jacob Czech+5 more|arXiv (Cornell University)|Oct 1, 2018

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 29被引用 6

一句话总结

本文全面介绍了使用 MCell 和 CellBlender 进行空间随机建模的方法，展示了在三维几何结构中基于粒子的模拟如何捕捉扩散限制反应、膜组织结构以及反馈驱动的聚集行为。其核心贡献在于表明，受体激活动力学会根据密度从全局聚集转变为孤立簇或灭绝，这种行为唯有通过空间显式随机建模才能揭示。

ABSTRACT

This chapter provides a brief introduction to the theory and practice of spatial stochastic simulations. It begins with an overview of different methods available for biochemical simulations highlighting their strengths and limitations. Spatial stochastic modeling approaches are indicated when diffusion is relatively slow and spatial inhomogeneities involve relatively small numbers of particles. The popular software package MCell allows particle-based stochastic simulations of biochemical systems in complex three dimensional (3D) geometries, which are important for many cell biology applications. Here, we provide an overview of the simulation algorithms used by MCell and the underlying theory. We then give a tutorial on building and simulating MCell models using the CellBlender graphical user interface, that is built as a plug-in to Blender, a widely-used and freely available software platform for 3D modeling. The tutorial starts with simple models that demonstrate basic MCell functionality and then advances to a number of more complex examples that demonstrate a range of features and provide examples of important biophysical effects that require spatially-resolved stochastic dynamics to capture.

研究动机与目标

• 为研究人员提供一份实用指南，指导其使用 MCell 和 CellBlender 构建并模拟空间分辨的随机生化模型。
• 展示当存在空间异质性和分子数量较少时，经典混合模型的局限性。
• 阐明空间随机建模如何揭示生物学上相关的现象，如聚集、信号传播以及密度依赖性切换。
• 使用户能够模拟复杂的细胞过程，如受体激活、脂筏形成以及在真实三维几何结构中的反馈回路。
• 通过易于使用的图形用户界面工具，推动系统生物学与计算生物学领域对高分辨率建模的采用。

提出的方法

• 利用 MCell（一种基于粒子的随机模拟引擎），在具有指定扩散系数和反应速率的三维几何结构中模拟单个分子的扩散与反应。
• 采用基于 Blender 的图形用户界面 CellBlender，通过可视化工作流构建模型，无需编写代码。
• 应用 Kuramoto 长度准则（$l_k = \sqrt{D\tau}$）以确定何时需要空间分辨率，从而区分经典混合模型与空间分辨模型的适用范围。
• 实现特定速率常数的反应机制：激活反应的速率为 $10^{-5}\ \text{s}^{-1}$，双分子激活速率为 $40\ \mu\text{m}^2\ \text{s}^{-1}$，失活速率为 $40\ \text{s}^{-1}$。
• 采用时间步长为 $10^{-5}\ \text{s}$ 的离散分子追踪方法，模拟运行最多 $10,000$ 个时间步，以捕捉随机动力学与空间模式。

实验结果

研究问题

• RQ1 在空间分辨的随机模型中，分子密度如何影响受体簇的形成？
• RQ2 当扩散与反应动力学被显式建模时，受体激活表现出哪些不同的动力学状态？
• RQ3 空间随机建模能否揭示确定性模型或经典混合模型所遗漏的信号传播机制？
• RQ4 扩散限制与正反馈如何共同影响稳定信号平台的形成？
• RQ5 初始条件与局部聚集在低密度环境中在多大程度上影响系统的长期行为？

主要发现

• 在高受体密度（$1\ \mu\text{m}^2$）下，活性受体（$R^a$）因快速的扩散限制激活及初始簇的合并而形成全局簇。
• 在中等密度（$16\ \mu\text{m}^2$）下，围绕初始活性受体形成明显且不合并的簇，表明存在局部信号传导域。
• 在低密度（$1600\ \mu\text{m}^2$）下，受体激活无法传播，导致活性状态灭绝，因为 $R^a$ 分子在缺乏足够局部激活的情况下重新转变为非活性状态 $R$。
• 该系统根据受体密度表现出三种截然不同的行为——全局聚集、局部聚集与灭绝，这一现象在非空间模型中完全不可见。
• 模拟结果证实，空间随机建模对于捕捉膜相关信号传导中的涌现现象（如信号放大、模式形成与双稳态）至关重要。