[论文解读] Statistical approaches using longitudinal biomarkers for disease early detection: A comparison of methodologies

Yongli Han, Paul S. Albert+4 more|arXiv (Cornell University)|Aug 21, 2019

Ovarian cancer diagnosis and treatment参考文献 25被引用 6

一句话总结

本研究比较了三种统计方法——模式混合模型（PMM）、联合随机效应模型（SREM）和卵巢癌风险算法（ROCA）——在使用纵向CA-125生物标志物数据预测早期卵巢癌方面的表现。在年度筛查条件下，PMM在预测准确性方面显著优于ROCA和SREM，尤其在PLCO试验的真实数据和模拟研究中表现突出，原因在于其对生物标志物轨迹的灵活建模，且无需依赖潜在转折点。

ABSTRACT

Early detection of clinical outcomes such as cancer may be predicted based on longitudinal biomarker measurements. Tracking longitudinal biomarkers as a way to identify early disease onset may help to reduce mortality from diseases like ovarian cancer that are more treatable if detected early. Two general frameworks for disease risk prediction, the shared random effects model (SREM) and the pattern mixture model (PMM) could be used to assess longitudinal biomarkers on disease early detection. In this paper, we studied the predictive performances of SREM and PMM on disease early detection through an application to ovarian cancer, where early detection using the risk of ovarian cancer algorithm (ROCA) has been evaluated. Comparisons of the above three methods were performed via the analyses of the ovarian cancer data from the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial and extensive simulation studies. The time-dependent receiving operating characteristic (ROC) curve and its area (AUC) were used to evaluate the prediction accuracy. The out-of-sample predictive performance was calculated using leave-one-out cross-validation (LOOCV), aiming to minimize the problem of model over-fitting. A careful analysis of the use of the biomarker cancer antigen 125 for ovarian cancer early detection showed improved performance of PMM as compared with SREM and ROCA. More generally, simulation studies showed that PMM outperforms ROCA unless biomarkers are taken at very frequent screening settings.

研究动机与目标

• 评估并比较PMM、SREM和ROCA在使用纵向生物标志物数据进行早期卵巢癌检测中的预测性能。
• 研究不同纵向生物标志物轨迹建模策略对早期疾病检测预测准确性的影响。
• 评估筛查频率和模型复杂度对预测性能的影响，特别是在年度筛查设置下。
• 通过纳入基线年龄和筛查时间效应扩展ROCA，并评估其对模型拟合和预测的影响。
• 探索PMM和SREM作为多生物标志物早期检测的通用框架的潜力，超越单一生物标志物模型（如ROCA）的局限。

提出的方法

• 应用模式混合模型（PMM）基于癌症状态（病例与对照）条件性地建模CA-125轨迹，使用自然样条捕捉非线性趋势。
• 采用联合随机效应模型（SREM）通过共享潜在随机效应结构，联合建模纵向生物标志物轨迹与二元癌症结局。
• 通过在病例和对照模型中纳入基线年龄和筛查时间作为协变量，扩展ROCA以改善模型拟合。
• 使用时间依赖性受试者工作特征（ROC）曲线及其时间特异性曲线下面积（AUC）评估预测准确性。
• 采用留一法交叉验证（LOOCV）评估样本外预测性能并减少过拟合。
• 在不同筛查频率（如每季度、每年）下开展广泛的模拟研究，以比较各方法的稳健性与性能。

实验结果

研究问题

• RQ1 在使用纵向CA-125数据进行早期卵巢癌检测时，PMM的预测性能与SREM和ROCA相比如何？
• RQ2 在ROCA模型中纳入基线年龄和筛查时间是否能提升其预测准确性或模型拟合度？
• RQ3 筛查频率如何影响ROCA、PMM和SREM在预测早期卵巢癌方面的表现？
• RQ4 PMM和SREM能否有效扩展至多生物标志物场景，以实现超越单一生物标志物模型的早期检测优化？
• RQ5 ROCA的潜在转折点结构在估计生物标志物轨迹方面存在哪些局限性？PMM和SREM如何克服这些局限？

主要发现

• 在年度筛查条件下，PMM在PLCO卵巢癌数据集中的时间依赖性AUC显著高于ROCA和SREM，表明其具有更优的判别能力。
• 在模拟研究中，PMM在绝大多数情况下优于ROCA，除非筛查频率极高（如每季度），此时ROCA的潜在转折点估计能力有所提升。
• 扩展ROCA以包含基线年龄和筛查时间可改善模型拟合，但并未显著提升预测准确性，表明其附加价值有限。
• SREM的表现劣于PMM和ROCA，可能是因为其同时建模病例与对照的轨迹，而当两类轨迹差异显著时，该方法可能不适用。
• ROCA的潜在转折点结构在数据稀疏时难以准确估计，而PMM采用灵活的样条建模方法可避免此问题，从而贡献于其更优表现。
• PMM和SREM是可推广的框架，可扩展至多生物标志物场景，为未来超越CA-125单一标志物的早期检测模型提供可扩展的解决方案。