[论文解读] Statistical Methods for Accommodating Immortal Time: A Selective Review and Comparison

Jiping Wang, Peter Peduzzi+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 4, 2022

Advanced Causal Inference Techniques被引用 6

一句话总结

本文综述并比较了生存分析中处理永生时间偏倚的统计方法，评估了从简单排除到先进时变治疗模型的各种技术。通过模拟和真实数据分析表明，时变治疗和序贯试验方法能得出无偏估计，而其他方法则导致显著偏倚，为生物医学研究者在因果推断场景下提供了关键指导。

ABSTRACT

Epidemiologic studies and clinical trials with a survival outcome are often challenged by immortal time (IMT), a period of follow-up during which the survival outcome cannot occur because of the observed later treatment initiation. It has been well recognized that failing to properly accommodate IMT leads to biased estimation and misleading inference. Accordingly, a series of statistical methods have been developed, from the simplest by including or excluding IMT to various weightings and the more recent sequential methods. Our literature review suggests that the existing developments are often "scattered", and there is a lack of comprehensive review and direct comparison. To fill this knowledge gap and better introduce this important topic especially to biomedical researchers, we provide this review to comprehensively describe the available methods, discuss their advantages and disadvantages, and equally important, directly compare their performance via simulation and the analysis of the Stanford heart transplant data. The key observation is that the time-varying treatment modeling and sequential trial methods tend to provide unbiased estimation, while the other methods may result in substantial bias. We also provide an in-depth discussion on the interconnections with causal inference.

研究动机与目标

• 为解决生存分析中广泛存在的永生时间偏倚问题，该问题会扭曲临床和流行病学研究中的因果推断。
• 系统综述现有用于处理永生时间的统计方法，包括基础方法和先进建模技术。
• 通过模拟研究和真实世界数据分析，比较这些方法的表现，特别是使用斯坦福心脏移植数据集。
• 阐明永生时间偏倚与因果推断框架之间的联系，尤其是在观察性研究中。
• 为研究人员提供实用指导，以选择合适的方法，确保时间至事件分析中的无偏估计。

提出的方法

• 作者综述了多种处理永生时间的方法，包括排除永生时间、包含永生时间、加权方案以及时变治疗建模。
• 他们采用模拟研究评估不同情景下的偏倚、第一类错误率和置信区间覆盖概率，包括不同的治疗效应大小和删失率。
• 对斯坦福心脏移植数据集进行分析，以说明方法在真实世界应用中的差异，重点关注时间至事件结局和治疗启动时间。
• 应用时变协变量模型来表示治疗作为动态暴露，仅在特定时间点后才生效。
• 评估序贯试验方法作为替代方法，其与因果推断原则一致，通过将治疗建模为时间依赖过程。
• 使用偏倚、均方误差和置信区间覆盖概率等统计指标比较方法表现。

实验结果

研究问题

• RQ1 在存在永生时间的情况下，哪些统计方法最有效地减少生存分析中的偏倚？
• RQ2 排除或包含永生时间等不同方法如何影响估计精度和推断有效性？
• RQ3 时变治疗模型和序贯试验方法在偏倚和覆盖概率方面，与传统方法相比在多大程度上表现更优？
• RQ4 在不同数据条件下（包括不同的治疗效应大小和删失模式）下，这些方法表现如何？
• RQ5 使用特定永生时间处理技术对因果推断有何影响？

主要发现

• 时变治疗建模和序贯试验方法在所有模拟情景中均产生无偏估计，且置信区间覆盖概率接近名义水平。
• 排除或包含永生时间的方法导致显著偏倚，尤其在治疗效应较强或随访期较长时。
• 加权方法表现参差不齐，部分变体虽减少但未完全消除偏倚，尤其在高删失率下。
• 斯坦福心脏移植数据集分析验证了模拟结果，表明标准方法得出的危险比估计具有误导性，而时变模型则更准确。
• 本研究强调，忽略永生时间可能导致治疗效应的过度估计，尤其在治疗启动延迟的观察性研究中。
• 作者得出结论：时变治疗建模是在永生时间条件下最小化偏倚的最稳健方法。