[论文解读] Stochastic Analysis of Chemical Reaction Networks Using Linear Noise Approximation

Luca Laurenti, Luca Cardelli+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 24, 2015

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 30被引用 13

一句话总结

本文提出了一种基于线性噪声近似（LNA）的模型检测算法，用于化学反应网络（CRNs）的随机分析，实现了与分子种群大小无关的高效、多项式时间分析。该方法即使在分子数量较少时也能提供精确的近似，是一种快速替代CME求解或模拟的方法，且在热力学极限附近具有渐近正确性。

ABSTRACT

Stochastic evolution of Chemical Reactions Networks (CRNs) over time is usually analysed through solving the Chemical Master Equation (CME) or performing extensive simulations. Analysing stochasticity is often needed, particularly when some molecules occur in low numbers. Unfortunately, both approaches become infeasible if the system is complex and/or it cannot be ensured that initial populations are small. We develop a probabilistic logic for CRNs that enables stochastic analysis of the evolution of populations of molecular species. We present an approximate model checking algorithm based on the Linear Noise Approximation (LNA) of the CME, whose computational complexity is independent of the population size of each species and polynomial in the number of different species. The algorithm requires the solution of first order polynomial differential equations. We prove that our approach is valid for any CRN close enough to the thermodynamical limit. However, we show on four case studies that it can still provide good approximation even for low molecule counts. Our approach enables rigorous analysis of CRNs that are not analyzable by solving the CME, but are far from the deterministic limit. Moreover, it can be used for a fast approximate stochastic characterization of a CRN.

研究动机与目标

• 为使用化学主方程（CME）的CRNs精确随机分析中的状态空间爆炸问题提供解决方案。
• 实现对具有大或无限状态空间的CRNs的概率模型检测，包括高分子计数的情况。
• 开发一种计算高效的分析方法，即使在种群数量较小时仍保持准确性，避免依赖昂贵的模拟或CME求解。
• 为CRNs的定量验证提供一种可扩展的替代方法，以替代统一化方法和统计模型检测。
• 将形式化验证扩展至通过穷举状态空间探索难以分析的CRNs。

提出的方法

• 本文引入了随机演化逻辑（SEL），一种用于指定CRNs中物种种群概率、期望和方差等性质的概率逻辑。
• 采用CME的线性噪声近似（LNA）来近似底层连续时间马尔可夫链（CTMC）的矩。
• LNA将CME转化为一组一阶多项式微分方程，可通过标准的ODE求解器高效求解。
• 通过求解LNA方程执行模型检测，其计算复杂度在物种数量上为多项式级别，且与初始种群大小无关。
• 当系统趋近于热力学极限时，该方法具有渐近正确性，误差随种群大小增加而减小。
• 该方法已在MATLAB和Java中实现，并在四个案例研究中与统一化方法和统计模型检测进行了验证。

实验结果

研究问题

• RQ1 LNA能否为具有大或无限状态空间的CRNs分析提供一种可扩展的替代方法，以替代精确的CME求解和随机模拟？
• RQ2 在远离热力学极限的低分子计数CRNs中，基于LNA的模型检测精度如何？
• RQ3 该方法能否高效验证涉及物种种群期望和方差的复杂时序性质？
• RQ4 在基于LNA的分析中，计算效率与近似精度之间的权衡如何？
• RQ5 基于LNA的方法能否处理由具有无界种群增长的CRNs产生的无限状态CTMC？

主要发现

• 基于LNA的模型检测算法在物种数量上具有多项式时间复杂度，且与初始种群大小无关，显著优于精确方法。
• 在基因表达模型中，基于LNA的检测速度比50,000次模拟快140倍（0.56秒 vs. 483秒），且在mRNA期望计数上的误差可忽略不计。
• 在FGF信号转导通路中，该方法正确识别出在3000秒内Src:FRS2复合物的期望数量超过40，与模拟结果一致。
• 在GW网络中，该方法在45,000规模的系统上于28分钟内验证了性质P>0.9[ #R - #P in [50, ∞) ]，展示了良好的可扩展性。
• 即使在低分子计数下，LNA方法与统计模型检测和统一化方法也表现出高度一致性，且误差随种群大小增加而减小。
• 该方法在无限状态CTMC中依然有效，例如在基因表达模型中，完全状态空间探索不可行，但该方法仍能有效处理。