[论文解读] Stochastic differential equation mixed effects models for tumor growth and response to treatment

Umberto Picchini, Julie Lyng Forman|arXiv (Cornell University)|Jul 9, 2016

Mathematical Biology Tumor Growth被引用 5

一句话总结

本文提出了一种随机微分方程混合效应模型（SDEMEM），用于捕捉小鼠肿瘤生长及治疗反应，采用两个隔室分别表示被杀死和存活的肿瘤细胞。该研究应用了精确和近似贝叶斯推断方法——其中首次引入了合成似然法用于SDEMEM——并成功识别出在两组治疗和一个对照组中，最能延迟肿瘤复发的治疗方案。

ABSTRACT

This paper aim at modeling the growth dynamics underlying the repeated measurements of tumor volumes in mice obtained from a tumor xenography study. We consider a two compartments representation corresponding to the fractions of tumor cells that have been killed by the treatment and survived it, respectively. Growth and elimination dynamics are modeled with stochastic differential equations. This results in a new biologically plausible stochastic differential equation mixed effects model (SDEMEM) for response to treatment and regrowth. Inference for SDEMEMs is notoriously challenging due to the intractable likelihood function. Methods for exact and approximate Bayesian inference for the model parameters are discussed. As a case study we consider experimental data from two treatment groups and one control, each consisting of 7-8 mice. We were able to estimate the model parameters, using both an exact Bayesian method (pseudo marginal approach, using sequential Monte Carlo) and an approximate method using the synthetic likelihoods approach. We believe this is the first application of synthetic likelihoods to SDEMEMs. Consistently for both methods, our model is able to identify a specific treatment to be the most effective in delaying tumor growth.

研究动机与目标

• 开发一种基于随机微分方程（SDEs）的、具有生物学合理性的肿瘤生长动力学模型，用于描述治疗下的变化。
• 通过应用精确和近似贝叶斯推断方法，解决SDEMEM中似然函数难以计算的挑战。
• 在具有重复肿瘤体积测量的临床前异种移植研究中，实现可靠的参数估计。
• 通过识别最能有效延迟肿瘤复发的干预措施，评估治疗效果。
• 开创性地将合成似然法应用于SDEMEM，这是方法论上的新贡献。

提出的方法

• 构建一个双隔室SDE模型，用于表示治疗期间被杀死和存活的肿瘤细胞比例。
• 使用具有生物学可解释参数的随机微分方程，对肿瘤生长和细胞清除动力学进行建模。
• 采用伪边缘贝叶斯方法结合顺序蒙特卡洛（SMC）实现精确的似然无计算推断。
• 采用合成似然法作为近似推断方法，实现更快的计算速度。
• 利用每组7–8只小鼠的重复肿瘤体积测量数据来估计模型参数。
• 将SDEMEM与混合效应模型结合，以考虑个体间肿瘤反应的差异性。

实验结果

研究问题

• RQ1 随机微分方程混合效应模型能否准确表示临床前异种移植研究中的肿瘤生长和治疗反应？
• RQ2 对于似然函数难以计算的SDEMEM，精确和近似贝叶斯推断方法（特别是合成似然法）在参数估计方面的有效性如何？
• RQ3 根据模型的参数估计，哪种治疗条件最能有效延迟肿瘤再生？
• RQ4 该模型能否利用重复的肿瘤体积测量数据，区分治疗效应与对照组的动态变化？
• RQ5 在本研究中，合成似然法在复杂SDEMEM中的推断是否可行且可靠？

主要发现

• SDEMEM成功捕捉了治疗组和对照组中肿瘤生长及治疗诱导的细胞死亡动力学。
• 精确方法（SMC的伪边缘方法）与近似方法（合成似然法）均提供了稳定的参数估计结果。
• 该模型识别出某一特定治疗为最能有效延迟肿瘤再生的治疗方案，且两种推断方法结果一致。
• 本研究首次将合成似然法应用于SDEMEM，证明了其在此类情境下的可行性和稳健性。
• 该模型的生物学合理性通过其双隔室结构得到增强，该结构反映了被杀死和存活的肿瘤细胞。