[论文解读] Stochastic model for computer simulation of the number of cancer cells and lymphocytes in homogeneous sections of cancer tumors

Arnulfo Castellanos-Moreno, Alejandro Castellanos-Jaramillo+3 more|arXiv (Cornell University)|Oct 14, 2014

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 34被引用 4

一句话总结

本研究采用基于Gillespie算法的随机性、基于个体的模型，模拟了在空间均质肿瘤区域中癌细胞与淋巴细胞的动力学。结果表明，联合使用抗血管生成药物与人工诱导癌细胞凋亡可显著提高治疗效果，实现快速清除肿瘤，同时减少药物负担，并降低由极小残留细胞引起的复发风险。

ABSTRACT

We deal with a small enough tumor section to consider it homogeneous, such that populations of lymphocytes and cancer cells are independent of spatial coordinates. A stochastic model based in one step processes is developed to take into account natural birth and death rates. Other rates are also introduced to consider medical treatment: natural birth rate of lymphocytes and cancer cells; induced death rate of cancer cells due to self-competition, and other ones caused by the activated lymphocytes acting on cancer cells. Additionally, a death rate of cancer cells due to induced apoptosis is considered. Weakness due to the advance of sickness is considered by introducing a lymphocytes death rate proportional to proliferation of cancer cells. Simulation is developed considering different combinations of the parameters and its values, so that several strategies are taken into account to study the effect of anti-angiogenic drugs as well the self-competition between cancer cells. Immune response, with the presence of a kind of specialized lymphocytes, is introduced such that they appear once cancer cells are detected. Induced apoptosis of cancer cells is introduced to model the action of several drugs under development right now. Besides, the model predicts the cancer relapse even from a very small number of cells. Simulation is done by using Gillespie algorithm.

研究动机与目标

• 建立空间均质肿瘤区域中癌细胞与淋巴细胞随机种群动力学的模型。
• 评估不同治疗策略——抗血管生成药物、诱导凋亡及免疫反应——对肿瘤进展的影响。
• 探究极小残留细胞群体导致癌症复发的条件。
• 评估联合使用抗血管生成治疗与人工诱导凋亡在改善治疗结果方面的协同潜力。

提出的方法

• 采用连续时间马尔可夫过程模拟癌细胞与淋巴细胞的增殖与死亡事件，其概率随种群规模随时间演变。
• 模型包含多种速率：自然增殖与死亡、由自身竞争引起的癌细胞死亡、淋巴细胞介导的杀伤，以及通过外源性物质诱导的凋亡。
• 引入与癌细胞增殖成比例的淋巴细胞死亡速率，以模拟疾病负荷导致的患者免疫抑制。
• 应用Gillespie随机模拟算法，生成在不同参数组合下细胞种群演化的样本路径。
• 通过多次模拟运行（最多10⁴次实现）进行参数敏感性分析，以评估平均结果与变异性。
• 模型包含延迟免疫应答机制，即仅在检测到癌细胞后，特定淋巴细胞才被激活。

实验结果

研究问题

• RQ1 随机模型能否准确模拟空间均质肿瘤区域中癌细胞与淋巴细胞之间的动态相互作用？
• RQ2 当与诱导凋亡联合使用时，抗血管生成药物对癌细胞种群动力学有何影响？
• RQ3 在何种条件下，即使仅存极少数残留癌细胞，癌症仍可能发生复发？
• RQ4 与单药治疗相比，联合使用抗血管生成治疗与人工诱导凋亡对治疗速度与成功率有何影响？
• RQ5 通过与肿瘤生长成比例的淋巴细胞死亡来建模的患者免疫抑制，在多大程度上影响治疗结果？

主要发现

• 模型预测，即使仅剩一个癌细胞，也可能发生癌症复发，原因在于模拟结果的标准差无界。
• 联合使用抗血管生成药物与人工诱导凋亡可实现癌细胞的完全清除，平均清除时间为14,663.1个算法时间单位，标准差为8,941.89。
• 在优化参数（c₁₁ = 1×10⁻⁴，d₁ = 0.2）下，淋巴细胞的平均数量达到613.65，变异系数较低（为均值的22.44%），表明治疗成功具有高度一致性。
• 与单独使用抗血管生成治疗相比，联合治疗减少了所需淋巴细胞数量与清除时间，表明其效率更高且副作用负担更低。
• 在高d₁值（0.4–0.5）下人工诱导凋亡，可使淋巴细胞数量持续保持在400以上，表明具有强效抗肿瘤作用。
• 单独使用抗血管生成药物或低剂量诱导凋亡的单药治疗效果不足，表现为变异性高且肿瘤未完全清除。