[论文解读] Stochastic Modeling in Systems Biology

Jinzhi Lei|arXiv (Cornell University)|Apr 23, 2011

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 54被引用 12

一句话总结

本文对系统生物学中的随机建模进行了全面综述，重点聚焦于化学主方程（CME）、福克-普朗克方程、化学朗之万方程（CLE）和反应速率方程（RRE），作为低分子数生化系统中内在噪声建模的框架。文章详细介绍了随机模拟算法（SSA）和tau-跃迁方法用于数值模拟，建立了从精确CME到确定性RRE的理论近似层次。

ABSTRACT

Many cellular behaviors are regulated by gene regulation networks, kinetics of which is one of the main subjects in the study of systems biology. Because of the low number molecules in these reacting systems, stochastic effects are significant. In recent years, stochasticity in modeling the kinetics of gene regulation networks have been drawing the attention of many researchers. This paper is a self contained review trying to provide an overview of stochastic modeling. I will introduce the derivation of the main equations in modeling the biochemical systems with intrinsic noise (chemical master equation, Fokker-Plan equation, reaction rate equation, chemical Langevin equation), and will discuss the relations between these formulations. The mathematical formulations for systems with fluctuations in kinetic parameters are also discussed. Finally, I will introduce the exact stochastic simulation algorithm and the approximate explicit tau-leaping method for making numerical simulations.

研究动机与目标

• 为低分子数的基因调控网络提供一个自包含的随机建模技术概述。
• 阐明关键公式之间的数学关系与近似关系：化学主方程（CME）、福克-普朗克方程、化学朗之万方程（CLE）和反应速率方程（RRE）。
• 通过将动力学参数建模为随机变量，特别是采用对数正态分布，来处理外在噪声。
• 介绍数值模拟方法，包括基于CME的精确随机模拟算法（SSA）和基于CLE的近似显式tau-跃迁方法。
• 建立随机化学动力学的理论框架，展示从精确模型到近似模型的层次结构。

提出的方法

• 从具有内在噪声的充分搅拌化学系统的角度，推导出化学主方程（CME）作为精确的随机描述。
• 引入倾向函数 $ a_j(\mathbf{x}) $ 和状态变化向量 $ \mathbf{v}_j $，以定义反应通道及其单位时间内的发生概率。
• 在分子数足够大但有限的条件下，推导出化学朗之万方程（CLE）作为CME的扩散近似。
• 将福克-普朗克方程作为CME的福克-普朗克近似，描述概率密度函数的时间演化。
• 提出通过将速率常数替换为对数正态随机变量来建模外在噪声，从而将RRE和CLE扩展以包含参数波动。
• 提出随机模拟算法（SSA）作为基于CME的精确数值方法，以及基于CLE推导出的更快近似显式tau-跃迁方法。

实验结果

研究问题

• RQ1 在具有内在噪声的生化系统建模中，化学主方程（CME）、化学朗之万方程（CLE）和反应速率方程（RRE）之间有何关系？
• RQ2 在何种条件下，化学朗之万方程（CLE）可作为CME的有效近似？
• RQ3 如何在随机系统中对动力学参数的波动——即外在噪声——进行数学建模？
• RQ4 精确随机模拟算法（SSA）与近似tau-跃迁方法在理论和实践上的差异是什么？
• RQ5 如何利用慢尺度SSA或混合方法等方法高效模拟具有快反应与慢反应的多尺度系统？

主要发现

• 化学主方程（CME）为充分搅拌系统中分子数概率分布的时间演化提供了精确描述。
• 当分子数足够大、波动较小但仍具有显著性时，化学朗之万方程（CLE）可作为CME的有效近似，但其推导假设了特定的噪声标度。
• 反应速率方程（RRE）是CME的确定性极限，在低分子数系统（如基因调控中的系统）中无法捕捉显著波动。
• 随机模拟算法（SSA）是基于CME的精确数值方法，可用于模拟轨迹，但对具有大量快速反应的系统而言计算成本较高。
• tau-跃迁方法通过允许每个时间步内发生多个反应事件，提供了SSA的计算高效近似，其精度取决于时间步长 $ \tau $。
• 混合方法和慢尺度SSA在多尺度系统中有效，但其理论基础仍不够严谨，尤其是在快反应与慢反应耦合时。