[论文解读] Structure and evolution of protein interaction networks: A statistical model for link dynamics and gene duplications

Johannes Berg, Michael Lässig+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 30, 2002

Bioinformatics and Genomic Networks被引用 19

一句话总结

本文提出了一种针对 *Saccharomyces cerevisiae* 蛋白质相互作用网络演化的统计模型，整合了基因复制和非对称链接动态（仅影响相互作用中一方的突变）两种机制。该模型解释了观察到的广泛连接度分布和显著的连接度相关性，表明链接动态而非基因复制是塑造网络结构的主导力量，且链接周转速度比复制事件快多个数量级。

ABSTRACT

The structure of molecular networks derives from dynamical processes on evolutionary time scales. For protein interaction networks, global statistical features of their structure can now be inferred consistently from several large-throughput datasets. Understanding the underlying evolutionary dynamics is crucial for discerning random parts of the network from biologically important properties shaped by natural selection. We present a detailed statistical analysis of the protein interactions in Saccharomyces cerevisiae based on several large-throughput datasets. Protein pairs resulting from gene duplications are used as tracers into the evolutionary past of the network. From this analysis, we infer rate estimates for two key evolutionary processes shaping the network: (i) gene duplications and (ii) gain and loss of interactions through mutations in existing proteins, which are referred to as link dynamics. Importantly, the link dynamics is asymmetric, i.e., the evolutionary steps are mutations in just one of the binding parters. The link turnover is shown to be much faster than gene duplications. According to this model, the link dynamics is the dominant evolutionary force shaping the statistical structure of the network, while the slower gene duplication dynamics mainly affects its size. Specifically, the model predicts (i) a broad distribution of the connectivities (i.e., the number of binding partners of a protein) and (ii) correlations between the connectivities of interacting proteins.

研究动机与目标

• 理解塑造 *Saccharomyces cerevisiae* 蛋白质相互作用网络统计结构的进化机制。
• 通过建模进化过程，区分随机网络特征与自然选择塑造的特征。
• 利用实证数据量化基因复制与链接动态（相互作用的获得/丢失）的相对速率。
• 研究链接动态的非对称性如何影响网络拓扑结构，特别是连接度相关性。
• 开发一个基于实证数据的定量模型，能够重现观察到的网络特征，如无标度连接度分布和伙伴连接度相关性。

提出的方法

• 整合来自三个来源的高通量蛋白质相互作用数据：酵母双杂交实验、一个核心重复数据集以及 MIPS 数据库，构建出包含 1,893 个蛋白质和 2,463 个相互作用的网络。
• 利用基因复制对（通过 BLAST 和同义替换率 Ks 识别）作为进化追踪工具，推断历史网络状态。
• 通过两种过程建模网络演化：(1) 基因复制，产生具有相同相互作用伙伴的完全相同的复制节点；(2) 非对称链接动态，即一个蛋白质的突变改变其结合伙伴，其速率基于实证数据估算。
• 构建一个具有非对称附着与解离速率的随机模型，其中链接获得优先作用于高连接度伙伴，而链接丢失仅影响单个伙伴。
• 使用主方程方法推导出平衡状态下的连接度分布和伙伴连接度相关性，表明非对称性可导致非平凡的相关性。
• 将模型预测与实证数据进行验证，包括连接度分布和相互作用蛋白之间观察到的相关性。

实验结果

研究问题

• RQ1 基因复制与链接动态对蛋白质相互作用网络结构组织的相对贡献是什么？
• RQ2 链接动态的非对称性（仅一方发生突变）如何影响网络拓扑结构和连接度相关性？
• RQ3 基于实证估算的复制与链接周转速率的统计模型能否重现 *S. cerevisiae* 中观察到的广泛连接度分布？
• RQ4 为何网络中相互作用的蛋白质在连接度上表现出显著的正相关性？这是否为进化动态的特征标志？
• RQ5 链接周转是否快于基因复制？若如此，是否意味着链接动态主导了网络结构的进化？

主要发现

• 链接动态的发生速率比基因复制快多个数量级，使其成为塑造网络结构的主导进化力量。
• 该模型成功重现了实证观察到的广泛连接度分布，其符合无标度特性且具有幂律尾部。
• 非对称链接动态可产生相互作用蛋白之间显著的正连接度相关性，而对称模型无法产生此特征。
• 实证数据证实链接附着优先作用于高连接度蛋白，支持模型中优先附着机制的合理性。
• 该模型预测连接度相关性是链接动态非对称性的直接结果，为网络拓扑结构上进化选择提供了定量特征标志。
• 基因复制主要影响网络规模和初始连接度，但并不驱动观察到的无标度与相关结构的形成。