[论文解读] Study of dose-dependent combination immunotherapy using engineered T cells and IL-2 in cervical cancer

Heyrim Cho, Zuping Wang+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 28, 2020

CAR-T cell therapy research参考文献 52被引用 10

一句话总结

本研究开发了一个数学模型，用于优化在宫颈癌中使用工程化TCR T细胞和IL-2的剂量依赖性联合免疫治疗。该模型识别出基于初始肿瘤大小的TCR T细胞剂量窗口，可实现肿瘤消除；在4050细胞系中，通过优化IL-2给药方案可改善治疗效果，但在CaSki细胞系中未见益处，凸显了治疗反应的上下文特异性。

ABSTRACT

Adoptive T cell based immunotherapy is gaining significant traction in cancer treatment. Despite its limited success, so far, in treating solid cancers, it is increasingly successful, demonstrating to have a broader therapeutic potential. In this paper we develop a mathematical model to study the efficacy of engineered T cell receptor (TCR) T cell therapy targeting the E7 antigen in cervical cancer cell lines. We consider a dynamical system that follows the population of cancer cells, TCR T cells, and IL-2. We demonstrate that there exists a TCR T cell dosage window for a successful cancer elimination that can be expressed in terms of the initial tumor size. We obtain the TCR T cell dose for two cervical cancer cell lines: 4050 and CaSki. Finally, a combination therapy of TCR T cell and IL-2 treatment is studied. We show that certain treatment protocols can improve therapy responses in the 4050 cell line, but not in the CaSki cell line.

研究动机与目标

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• 根据初始肿瘤大小，确定宫颈癌中成功实现肿瘤消除的TCR T细胞剂量窗口。
• 评估IL-2治疗给药方案对两种宫颈癌细胞系中联合治疗效果的影响。
• 建立癌细胞、TCR T细胞与IL-2之间动态相互作用的模型，以预测治疗成功或失败。

提出的方法

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• 采用常微分方程构成的动力系统模型，描述癌细胞、TCR T细胞与IL-2之间的相互作用。
• 模型包含T细胞的增殖、活化与死亡速率，以及肿瘤生长和免疫介导的杀伤作用。
• 通过平衡点的稳定性分析，确定治疗成功或失败的条件。
• 数值模拟验证了模型在4050和CaSki宫颈癌细胞系中的预测结果。
• 改变IL-2的治疗方案（3–10天），保持总剂量恒定，以评估其对治疗反应的影响。

实验结果

研究问题

• RQ1 .
• RQ2 何种TCR T细胞剂量范围可实现成功肿瘤消除，且其与初始肿瘤大小的关系如何？
• RQ3 IL-2治疗给药方案如何影响4050与CaSki宫颈癌细胞系中联合治疗的疗效？
• RQ4 在何种条件下联合治疗会失败，或导致肿瘤暂时缩小后复发？

主要发现

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• 存在一个TCR T细胞剂量的治疗窗口，且其依赖于初始肿瘤大小，已为4050和CaSki细胞系确定了特定剂量。
• 在4050细胞系中，10天IL-2治疗方案（总剂量594,000 IU/d）使治疗反应改善最显著。
• 相比之下，IL-2治疗给药方案对CaSki细胞系的治疗结果无显著影响。
• 模型预测高剂量T细胞治疗会导致治疗失败，且出现暂时性肿瘤缩小后复发，与临床观察一致。
• 稳定性分析证实，若T细胞活化率低于临界阈值（由不等式 p < (√d + √(mg))² 定义），则治疗将失败。
• 当p处于中间范围时，模型识别出一个稳定的节点汇点平衡态（T1, C1），表明存在实现持续肿瘤控制的潜力。