[论文解读] Subtleties in the interpretation of hazard ratios

Torben Martinussen, Stijn Vansteelandt+1 more|arXiv (Cornell University)|Oct 22, 2018

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 3被引用 14

一句话总结

本文挑战了生存分析中风险比的常见解释，表明在某一时间点后风险比为1并不意味着治疗效果消失。它表明时间依存的风险比受差异性生存导致的选择偏倚所混淆，提出通过反事实生存概率或敏感性分析进行因果解释，强调非比例风险并不意味着治疗效果递减。

ABSTRACT

The hazard ratio is one of the most commonly reported measures of treatment effect in randomised trials, yet the source of much misinterpretation. This point was made clear by (Hernan, 2010) in commentary, which emphasised that the hazard ratio contrasts populations of treated and untreated individuals who survived a given period of time, populations that will typically fail to be comparable - even in a randomised trial - as a result of different pressures or intensities acting on both populations. The commentary has been very influential, but also a source of surprise and confusion. In this note, we aim to provide more insight into the subtle interpretation of hazard ratios and differences, by investigating in particular what can be learned about treatment effect from the hazard ratio becoming 1 after a certain period of time. Throughout, we will focus on the analysis of randomised experiments, but our results have immediate implications for the interpretation of hazard ratios in observational studies.

研究动机与目标

• 澄清随机试验中风险比的微妙因果解释，特别是当其随时间变化而非恒定时。
• 解决当风险比在某一时间点后变为1时产生的困惑，这通常被误解为治疗效果丧失。
• 证明即使在随机化下，风险比也因选择偏倚而对比不可比群体，即接受治疗的幸存者与接受对照的幸存者。
• 提出通过在时间t处对反事实生存概率进行条件化来估计具有因果可解释性的风险比的方法。
• 倡导直接捕捉动态治疗效应的研究设计，而非依赖风险比的解释。

提出的方法

• 使用Cox比例风险模型，将风险比表示为干预下对数生存概率的比值。
• 应用反事实推理：将风险比定义为同一人群在两种干预下均能存活至时间t的危险函数的比较。
• 采用敏感性分析，估计在 frailty 变量 Z 条件下的风险比，假设未观察到的异质性服从伽马分布。
• 使用Kaplan-Meier曲线和时间×治疗交互模型，在真实数据（如胃癌试验）中可视化和估计时变风险比。
• 推导因果风险差，即在时间t时，治疗组与对照组中幸存者之间死亡率的期望差异。
• 说明时间t时的风险比取决于幸存者的构成，若治疗有益，则治疗组中的幸存者系统性地偏向于体质较弱者较少的群体。

实验结果

研究问题

• RQ1 为何风险比即使在随机试验中也不是直接的因果对比？
• RQ2 当风险比在某一时间点后变为1时，这意味着什么？
• RQ3 由于差异性生存导致的选择偏倚如何影响时变风险比的解释？
• RQ4 风险比能否被赋予因果可解释性？如果可以，如何实现？
• RQ5 非可塌缩性与非比例风险对治疗效果推断有何影响？

主要发现

• 在某一时间点后风险比为1，并不意味着治疗效果已消失；这可能仅反映了治疗组中体质较弱个体的系统性选择偏倚。
• 风险比对比的是两个不可比群体：接受治疗的幸存者与接受对照的幸存者，而前者可能因治疗益处而系统性地更不脆弱。
• 即使在随机化下，时间t时的治疗组中体质较弱个体的比例也高于对照组，从而破坏了可比性。
• 风险比具有非可塌缩性，意味着其大小在子群（如体质较弱者）中会增大，即使不存在治疗效应修饰。
• 估计具有因果可解释性的风险比需要对反事实生存进行条件化，这具有挑战性，需依赖敏感性分析。
• 在胃癌试验中，估计的风险比在第一年从2.40（95%置信区间：1.25，4.63）下降至之后的0.78（95%置信区间：0.34，1.76），但真实的因果风险比仍高于1，表明治疗益处持续存在。