[论文解读] Swallowing the Bitter Pill: Simplified Scalable Conformer Generation

Yuyang Wang, Ahmed A. Elhag+3 more|arXiv (Cornell University)|Nov 27, 2023

Machine Learning in Materials Science被引用 6

一句话总结

本文提出分子构象场（Molecular Conformer Fields, MCF），一种扩散生成模型，将3D分子构象生成建模为从分子图到3D坐标映射的连续函数分布学习。MCF在基准数据集上实现了最先进性能，无需显式建模二面角或依赖基于规则的化学信息学工具，实现了可扩展、泛化能力强的构象生成。

ABSTRACT

We present a novel way to predict molecular conformers through a simple formulation that sidesteps many of the heuristics of prior works and achieves state of the art results by using the advantages of scale. By training a diffusion generative model directly on 3D atomic positions without making assumptions about the explicit structure of molecules (e.g. modeling torsional angles) we are able to radically simplify structure learning, and make it trivial to scale up the model sizes. This model, called Molecular Conformer Fields (MCF), works by parameterizing conformer structures as functions that map elements from a molecular graph directly to their 3D location in space. This formulation allows us to boil down the essence of structure prediction to learning a distribution over functions. Experimental results show that scaling up the model capacity leads to large gains in generalization performance without enforcing inductive biases like rotational equivariance. MCF represents an advance in extending diffusion models to handle complex scientific problems in a conceptually simple, scalable and effective manner.

研究动机与目标

• 解决从2D分子图生成多样化、低能量3D构象的挑战。
• 克服现有方法依赖显式建模二面角或基于规则的化学信息学工具的局限性。
• 开发一种可扩展、泛化能力强的构象预测生成模型，避免领域特定的归纳偏置。
• 通过分布外分子和化学性质相似性评估模型的泛化能力和物理合理性。

提出的方法

• 将分子构象建模为连续函数（场）$ f: /mathcal{G} \rightarrow /mathbb{R}^3 $，其中 $ /mathcal{G} $ 为分子图。
• 训练扩散生成模型以学习这些构象场的分布，实现3D坐标的端到端生成。
• 该方法直接预测原子3D位置，无需建模如二面角或扭转角等中间变量。
• 通过在构象场上施加噪声调度，并利用基于得分的生成建模优化去噪损失进行训练。
• 该方法可推广至不同分子图，无需固定领域几何结构，从而实现对大分子和复杂分子的可扩展性。
• 推理过程通过从学习到的扩散过程中采样，通过在图中每个原子处评估该场来生成完整3D构象。

实验结果

研究问题

• RQ1 在连续构象场上的扩散模型是否能超越依赖显式建模二面角或几何约束的现有方法？
• RQ2 该模型在训练中未见过的具有大量原子和复杂拓扑结构的分子上泛化能力如何？
• RQ3 缺乏基于规则的化学信息学工具（如基于RDKit的结构检测）在多大程度上影响模型的鲁棒性和性能？
• RQ4 生成的构象在能量、偶极矩和HOMO-LUMO能隙等关键物理性质上的还原精度如何？

主要发现

• 在GEOM-XL基准测试中，MCF实现最先进性能，77个分子的AMR-P为1.77，AMR-R为2.37，优于相同评估下的Torsional Diffusion。
• 在相同77个分子上，MCF的中位 $ E_{\text{min}} $ 误差为0.02 kcal/mol，显著低于Torsional Diffusion的0.13 kcal/mol，表明其在生成低能量构象方面更优。
• MCF生成的构象在偶极矩上的中位误差为0.26 D，在HOMO-LUMO能隙上的中位误差为0.64 eV，显示出在关键电子性质上的竞争力。
• 模型的中位 $ E $ 误差为0.66 kcal/mol，高于部分基线模型，表明其可能生成部分高能量构象，但整体仍能生成稳定、低能量结构。
• MCF避免了因基于RDKit的结构检测失败的问题，如Torsional Diffusion中因缺少局部结构而导致25个分子无法生成构象。
• 消融实验证实，模型性能对网络架构选择具有鲁棒性，且直接预测3D坐标比间接建模几何变量更有效。