[论文解读] Symbolic Reachability Analysis of Genetic Regulatory Networks using Qualitative Abstraction

Grégory Batt, Hidde de Jong+4 more|arXiv (Cornell University)|Jan 1, 2004

Gene Regulatory Network Analysis被引用 7

一句话总结

本文提出了一种基于不连续分段仿射（PA）微分方程的定性抽象的符号可达性分析方法，用于基因调控网络。通过将相空间划分为导数符号模式一致的超长方体区域，该方法构建了一个保守近似的离散抽象，以近似网络的定性动态行为，从而实现无需精确动力学参数的符号分析——已在大肠杆菌营养应激反应中得到验证。

ABSTRACT

The switch-like character of the dynamics of genetic regulatory networks has attracted much attention from mathematical biologists and researchers on hybrid systems alike. While powerful techniques for the analysis, verification, and control of hybrid systems have been developed, the specificities of the biological application domain pose a number of challenges. In particular, while most networks of biological interest are large and complex, quantitative information on the kinetic parameters and molecular concentrations are usually absent. We introduce a method for the analysis of reachability properties of genetic regulatory networks that is based on a class of discontinuous piecewise-affine (PA) differential equations well-adapted to the above constraints. More specifically, we introduce a partition of the phase space by hyperrectangular regions in each of which the derivatives of the concentration variables have a unique sign pattern. This partition forms the basis for the definition of a discrete abstraction transforming the continuous transition system associated with a PADE model into a discrete or qualitative transition system. The discrete transition system is a simulation of the continuous transition system, thus providing a conservative approximation of the qualitative dynamics of the network. Moreover, the discrete transition system can be easily computed in a symbolic manner from inequality constraints on the parameters. The method has been implemented in a new prototype version of the computer tool Genetic Network Analyzer (GNA), which has been applied to the analysis of a regulatory system whose functioning is not well-understood by biologists, the nutritional stress response in the bacterium Escherichia coli

研究动机与目标

• 解决在缺乏完整动力学与浓度数据的情况下，对大型复杂基因调控网络进行分析的挑战。
• 开发一种保守的、符号化的可达性分析方法，避免依赖定量参数值。
• 实现对理解不充分的调控系统（如大肠杆菌的营养应激反应）的分析。
• 通过相空间划分，形式化连续PA微分方程模型的离散抽象。
• 在基因网络分析器（GNA）的原型中实现该方法，以支持实际应用。

提出的方法

• 该方法将相空间划分为超长方体区域，使得每个浓度变量的导数符号模式在区域内保持恒定。
• 在每个区域内，基于导数符号模式的固定性，对分段仿射（PA）微分方程模型的动力学进行简化。
• 通过将连续的动态转换抽象为区域之间的符号化转换，构建一个离散转移系统，同时保留可达性性质。
• 通过参数的不等式约束符号化计算抽象过程，避免数值模拟。
• 所得的离散系统保守地近似了原始连续系统的定性行为。
• 该方法已在基因网络分析器（GNA）的原型中实现，支持对调控网络的自动化分析。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否开发一种符号化、无参数的方法，用于分析在动力学数据不完整情况下的大型基因调控网络的可达性？
• RQ2 如何将不连续的分段仿射（PA）微分方程抽象为一个保守捕捉定性动态的离散系统？
• RQ3 该抽象方法在分析如大肠杆菌营养应激反应这类生物学复杂但理解不充分的系统时，其有效性如何？
• RQ4 该方法能否在工具中实现，以支持调控网络的自动化分析？

主要发现

• 该方法成功构建了连续PA模型的保守离散抽象，实现了无需精确动力学参数的符号可达性分析。
• 将相空间划分为导数符号模式一致的超长方体区域，使得离散转移系统的系统化与符号化推导成为可能。
• 离散系统能准确模拟原始连续系统的定性动态行为，同时保留可达性性质。
• 该方法成功应用于大肠杆菌营养应激反应，该系统生物学理解有限，证明了其在真实生物分析中的实用性。
• 在基因网络分析器（GNA）的原型中实现该方法，可从参数不等式约束自动进行离散抽象的符号计算。