[论文解读] Synthesis-driven design of 3D molecules for structure-based drug discovery using geometric transformers

Yibo Li, Jianfeng Pei+1 more|arXiv (Cornell University)|Dec 31, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用 7

一句话总结

DeepLigBuilder+ 是一种基于结构的药物设计用的合成导向型 3D 生成模型，通过整合 SE(3)-等变变换器与蒙特卡洛树搜索（MCTS），并结合树状组织的可购买片段系统，生成具有高结合亲和力且合成可行的分子。该模型在确保合成可行性的同时，提升了 3D 几何质量与药物样性。

ABSTRACT

Finding drug-like compounds with high bioactivity is essential for drug discovery, but the task is complicated by the high cost of chemical synthesis and validation. With their outstanding performance in de novo drug design, deep generative models represent promising tools for tackling this challenge. In recently years, 3D molecule generative models have gained increasing attention due to their ability to directly utilize the 3D interaction information between the target and ligand. However, it remains challenging to synthesize the molecules generated by these models, limiting the speed of bioactivity validation and further structure optimization. In this work, we propose DeepLigBuilder+, a deep generative model for 3D molecules that combines structure-based de novo drug design with a reaction-based generation framework. Besides producing 3D molecular structures, the model also proposes synthetic pathways for generated molecules, which greatly assists the retro-synthetic analysis. To achieve this, we developed a new way to enforce the synthesizability constraint using a tree-based organization of purchasable building blocks. This method enjoys high scalability and is compatible with existing atom-based generative models. Additionally, for structure-based design tasks, we developed an SE(3)-equivariant transformer conditioned on the shape and pharmacophore-based inputs, and combine it with the Monte Carlo tree search. Using the ATP-binding pocket of BTK and the NAD+ binding pocket of PHGDH for case studies, we demonstrate that DeepLigBuilder+ is capable of enriching drug-like molecules with high predicted binding affinity and desirable interaction modes while maintaining the synthesizability constraint. We believe that DeepLigBuilder+ is a powerful tool for accelerating the process of drug discovery.

研究动机与目标

• 为解决从头药物设计中生成分子常缺乏合成可行性、从而延缓实验验证的关键问题。
• 将蛋白质-配体结合口袋中的 3D 结构约束整合到生成模型中，以生成具有高预测生物活性的分子。
• 通过将基于反应的、树状组织的片段系统嵌入生成过程，确保合成可行性，实现直接的逆合成分析。
• 通过结合 SE(3)-等变注意力与蒙特卡洛树搜索（MCTS），实现引导式、结构感知的搜索，提升 3D 分子生成的效率与准确性。
• 开发一种可扩展的、基于原子的生成框架，兼容现有深度生成模型，避免依赖片段基方案。

提出的方法

• 采用基于 3D 结构口袋形状与药效团特征的 SE(3)-等变变换器模型，直接在结合位点内生成 3D 分子结构。
• 引入两种几何编码方法——相互作用模式感知（IPA）与相对位置编码，以在保持 2D 与 3D 质量平衡的同时，保留 3D 结构保真度。
• 使用基于 SE(3)-等变变换器的 rollout 策略进行蒙特卡洛树搜索（MCTS），引导生成朝向高亲和力、稳定结合模式的方向发展。
• 实施一个树状结构的可购买片段数据库，通过仅允许通向商业可得前体的生成路径，强制实现合成可行性。
• 应用基于反应的逆合成规划模块，输出包含分步反应与片段的明确合成路线，支持直接供应商查询。
• 在大规模药效团-配体对数据集上进行训练，该数据集源自 3D 分子对齐，以提升模型学习靶向特异性结合模式的能力。

实验结果

研究问题

• RQ1 深度生成模型能否在基于结构的药物设计中，同时生成具有高预测结合亲和力且保证合成可行性的 3D 分子？
• RQ2 如何有效将蛋白质-配体结合口袋中的几何信息编码到基于变换器的生成模型中，以保持 3D 结构准确性？
• RQ3 与基于片段或数据库扫描的方法相比，整合树状组织的可购买片段系统在多大程度上提升了生成分子的可扩展性与合成可行性？
• RQ4 不同的几何编码策略（IPA 与相对位置编码）如何影响 2D 结构质量与 3D 构象准确性之间的平衡？
• RQ5 将 MCTS 与 SE(3)-等变变换器结合，能否显著提升生成分子的搜索效率与结合亲和力？

主要发现

• 在测试集上，DeepLigBuilder+ 的 3D 构象质量（RMSD）达到 0.718 Å，表明其生成的 3D 结构具有高几何精度。
• IPA 与相对位置编码的结合同时提升了 3D 构象质量与 2D 结构平衡性，优于单独使用任一方法。
• 在 BTK 与 PHGDH 的案例研究中，该模型显著富集了具有高打分（即高结合亲和力）的分子，表明其具备有效的基于结构的优化能力。
• 每个生成的分子均附带完整的、可直接查询的合成路线，使用真实反应与可购买片段，支持直接的逆合成分析。
• 基于树的片段系统实现了每步生成的 O(log n) 查找复杂度，避免了全数据库扫描，提升了计算效率。
• 该模型在生成新颖、非冗余分子（未出现在训练数据中）的同时，保持了高药物样性与合成可行性。