[论文解读] Target Specific De Novo Design of Drug Candidate Molecules with Graph Transformer-based Generative Adversarial Networks

Atabey Ünlü, Elif Çevrim+9 more|arXiv (Cornell University)|Feb 15, 2023

Computational Drug Discovery Methods被引用 4

一句话总结

本文提出DrugGEN，一种基于图注意力网络的生成对抗网络，用于靶向特异性从头药物设计，将分子和蛋白质表示为图结构，以生成新颖且高效的AKT1抑制剂。该系统在基准测试中表现优异，在体外验证中展现出高结合亲和力和类药性，所有模型与数据均已公开，以确保可复现性并促进进一步开发。

ABSTRACT

Discovering novel drug candidate molecules is one of the most fundamental and critical steps in drug development. Generative deep learning models, which create synthetic data given a probability distribution, offer a high potential for designing de novo molecules. However, to be utilisable in real life drug development pipelines, these models should be able to design drug like and target centric molecules. In this study, we propose an end to end generative system, DrugGEN, for the de novo design of drug candidate molecules that interact with intended target proteins. The proposed method represents molecules as graphs and processes them via a generative adversarial network comprising graph transformer layers. The system is trained using a large dataset of drug like compounds and target specific bioactive molecules to design effective inhibitory molecules against the AKT1 protein, which is critically important in developing treatments for various types of cancer. We conducted molecular docking and dynamics to assess the target centric generation performance of the model, as well as attention score visualisation to examine model interpretability. In parallel, selected compounds were chemically synthesised and evaluated in the context of in vitro enzymatic assays, which identified two bioactive molecules that inhibited AKT1 at low micromolar concentrations. These results indicate that DrugGEN's de novo molecules have a high potential for interacting with the AKT1 protein at the level of its native ligands. Using the open access DrugGEN codebase, it is possible to easily train models for other druggable proteins, given a dataset of experimentally known bioactive molecules.

研究动机与目标

• 为研究不足或难以成药的靶点设计新颖且结构多样的药物候选分子。
• 克服传统药物开发中的局限性，包括因毒性与疗效低下导致的高失败率。
• 开发一种无需依赖结构模板的靶向特异性分子生成生成模型。
• 整合蛋白质结构与化合物图表示，实现准确且具有生物学意义的分子生成。
• 提供可复现的开源框架，供社区在靶向药物发现中使用。

提出的方法

• DrugGEN采用两个串联连接的生成对抗网络（GAN），并结合图注意力网络架构，以图的形式处理分子与蛋白质结构。
• 分子与靶向蛋白分别通过SMILES和PDB表示法编码为分子图。
• 生成器网络在靶蛋白特征的条件下生成新型分子结构，判别器则评估其真实度与靶向特异性。
• 模型在大规模数据集上进行训练，该数据集结合了ChEMBL化合物与靶向特异性生物活性分子，聚焦于AKT1抑制。
• 通过五种独立的模型变体与独特的采样方法，提升分子生成的多样性与鲁棒性。
• 生成后分析包括分子对接、基于深度学习的生物活性预测（DEEPScreen），以及理化性质评估（QED、SA、logP）。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于图结构的GAN结合注意力网络架构，能否有效为特定蛋白靶点生成新颖且靶向特异的药物候选分子？
• RQ2 DrugGEN在生成具有理想理化与生物特性分子方面的性能，相较于最先进方法表现如何？
• RQ3 通过分子对接预测，从头生成的分子在多大程度上能有效结合靶蛋白的活性口袋？
• RQ4 生成的分子能否达到与已知AKT1抑制剂相当的结合亲和力？
• RQ5 生成的分子在类药性与合成可及性指标方面表现如何？

主要发现

• DrugGEN模型在标准基准测试中表现与现有最先进方法相当或更优，尤其在从头分子生成方面。
• 生成的分子对AKT1蛋白表现出高结合亲和力，预测结合自由能低于-9 kcal/mol，表明具有强相互作用潜力。
• 分子对接结果显示，排名靠前的从头生成分子能有效结合AKT1活性口袋，结合模式与天然配体高度相似。
• 生成的分子维持了有利的类药性特征，其QED、合成可及性（SA）与logP值与已知AKT1抑制剂相当。
• 通过DEEPScreen进行的体外分析确认，生成化合物具有高预测生物活性，支持其作为有效抑制剂的潜力。
• 完整代码库、数据集、训练模型与结果已公开发布于 https://github.com/HUBioDataLab/DrugGEN，供社区使用与复现。