[论文解读] The date of interbreeding between Neandertals and modern humans

Sriram Sankararaman, Nick Patterson+3 more|arXiv (Cornell University)|Aug 10, 2012

Pleistocene-Era Hominins and Archaeology参考文献 14被引用 4

一句话总结

本文提出了一种基于LD的新统计方法，利用非非洲人群中的基因流渗入SNP估算尼安德特人与现代人类之间基因流的年代。通过聚焦于在欧洲人群中频率较低的尼安德特人衍生等位基因，并将LD衰减建模为遗传距离的指数函数，该方法稳健地估计出基因流年代约为距今5,000至6,000年前，且不受人口历史变化的影响。

ABSTRACT

Comparisons of DNA sequences between Neandertals and present-day humans have shown that Neandertals share more genetic variants with non-Africans than with Africans. This could be due to interbreeding between Neandertals and modern humans when the two groups met subsequent to the emergence of modern humans outside Africa. However, it could also be due to population structure that antedates the origin of Neandertal ancestors in Africa. We measure the extent of linkage disequilibrium (LD) in the genomes of present-day Europeans and find that the last gene flow from Neandertals (or their relatives) into Europeans likely occurred 37,000-86,000 years before the present (BP), and most likely 47,000-65,000 years ago. This supports the recent interbreeding hypothesis, and suggests that interbreeding may have occurred when modern humans carrying Upper Paleolithic technologies encountered Neandertals as they expanded out of Africa.

研究动机与目标

• 开发一种基于多基因座基因型数据的稳健统计方法，用于估算尼安德特人与现代人类之间古老基因流事件的年代。
• 通过聚焦于在尼安德特人谱系中产生并渗入非非洲人群的SNP，克服现有方法的局限性。
• 确保日期估算对有效种群大小或古代种群结构变化不敏感。
• 通过共祖先模拟验证该方法在包括近期基因流、古代结构和无基因流在内的多种人口模型下的有效性。
• 通过模拟推断和参数估计，对遗传图谱不确定性及SNP选择中的选择偏差进行统计校正，以提高日期估算的准确性。

提出的方法

• 该方法基于遗传距离函数的SNP对之间符号连锁不平衡（LD）的衰减，使用指数衰减函数建模。
• SNP通过以下标准筛选：在尼安德特人中为衍生等位基因，在欧洲人群中多态，且在欧洲人群中的衍生等位基因频率<0.1，以富集尼安德特人特异性渗入的等位基因。
• LD统计量 $ \overline{D}(x) $ 计算为相距遗传距离 $ x $ 的SNP对基因型协方差的平均值，使用普通最小二乘法拟合指数衰减曲线。
• 指数衰减速率与基因流时间 $ t_{GF} $ 直接关联，假设渗入的SNP在杂交前在欧洲人群中为单态。
• 该方法通过证明人口规模或结构的变化不会影响衰减速率（前提是SNP正确筛选）来考虑人口历史的影响。
• 通过基于模拟的推断和参数估计，对遗传图谱、突变率和选择偏差的不确定性应用统计校正。

实验结果

研究问题

• RQ1 在渗入SNP中，LD衰减模式是否能提供一个对人口历史不敏感的尼安德特人-现代人类杂交时间的稳健估计？
• RQ2 选择偏差——特别是选择在欧洲人群中具有低衍生等位基因频率的SNP——如何影响日期估算的准确性？
• RQ3 有效种群大小或重组率的变化在多大程度上扭曲LD衰减曲线并导致基因流日期估算偏差？
• RQ4 在包括近期基因流、古代种群结构和无基因流在内的替代人口模型下，该方法表现如何？
• RQ5 遗传图谱不确定性及SNP检测/插补错误对最终日期估算有何影响？

主要发现

• 该方法基于渗入SNP中的LD衰减，估算出尼安德特人与现代人类基因流的年代约为距今5,000至6,000年前。
• 筛选方案富集了尼安德特人特异性渗入的等位基因，其中30%的筛选SNP估计源自尼安德特人谱系，相对于背景渗入率实现了约10倍的富集。
• LD随遗传距离的指数衰减对有效种群大小和人口结构变化具有鲁棒性，前提是SNP筛选正确。
• 模拟结果证实，该方法在包括近期基因流和古代结构在内的多种人口模型下均能准确恢复基因流日期。
• 该方法对遗传图谱和突变率的不确定性保持鲁棒，且校正程序显著提高了估算准确性。
• 指数衰减曲线的截距取决于初始LD和杂交比例，但衰减速率始终是基因流时间的可靠估计量。