[论文解读] The Discovery of Mutated Driver Pathways in Cancer: Models and Algorithms

Junhua Zhang, Zhang, Shihua|arXiv (Cornell University)|Apr 5, 2016

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 46被引用 7

一句话总结

本文综述了用于识别癌症中突变驱动通路的计算模型与算法，重点关注一种关键生物学约束——互斥性（即每位患者中仅一个基因发生突变），并整合突变数据与通路网络以检测生物上一致且反复改变的通路，从而提升癌症基因组学中功能性驱动基因的识别效率。

ABSTRACT

The pathogenesis of cancer in human is still poorly understood. With the rapid development of high-throughput sequencing technologies, huge volumes of cancer genomics data have been generated. Deciphering those data poses great opportunities and challenges to computational biologists. One of such key challenges is to distinguish driver mutations, genes as well as pathways from passenger ones. Mutual exclusivity of gene mutations (each patient has no more than one mutation in the gene set) has been observed in various cancer types and thus has been used as an important property of a driver gene set or pathway. In this article, we aim to review the recent development of computational models and algorithms for discovering driver pathways or modules in cancer with the focus on mutual exclusivity-based ones.

研究动机与目标

• 解决在高通量癌症基因组学数据中区分驱动突变与乘客突变的挑战。
• 通过利用基因突变之间的生物互斥性原则，识别癌症中反复改变的通路。
• 回顾并比较利用突变模式、系统生物学和多组学整合检测驱动通路的计算模型。
• 强调由于癌症通路的复杂且相互关联的特性，当前路径检测方法的基准测试存在局限性。
• 倡导建立更优的评估框架，以推动更准确且具有生物学意义的驱动通路检测工具的发展。

提出的方法

• 将互斥性作为关键约束：每位患者中仅预期一个通路中的基因发生突变，反映功能冗余或通路一致性。
• 应用统计模型检测在肿瘤样本中具有显著互斥性的基因集合，使用p值或似然比评估显著性。
• 整合基因互作网络和已知通路数据库（如KEGG、Reactome）以定义候选通路模块用于分析。
• 采用基于频率的方法（如MutSigCV、MuSiC）估计背景突变率，同时考虑突变类型、序列背景和基因特异性特征。
• 使用基于网络的方法（如GAMToC和CoMDP）建模突变之间的复杂关系，包括互斥性、共现性以及“互斥或”模式。
• 通过整合框架（如PARADIGM、CONEXIC和DriverNet）整合多组学数据（如基因表达、甲基化、拷贝数变异），以提升驱动通路推断的准确性。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何利用基因突变之间的互斥性来识别癌症中具有生物学意义的驱动通路？
• RQ2 哪些计算模型最能检测反复突变的通路，同时考虑背景突变率和基因组异质性？
• RQ3 在考虑共现性、互斥性或混合突变模式时，不同算法在识别驱动通路方面如何比较？
• RQ4 当前用于评估驱动通路检测方法的基准策略存在哪些局限性？
• RQ5 如何将多组学数据整合到通路发现中，以提升生物学相关性和检测准确性？

主要发现

• 互斥性是一种稳健的生物学信号，有助于在癌症基因组中区分功能性驱动通路与随机乘客突变。
• 如MutSigCV和MuSiC等方法通过整合突变类型、功能影响和样本特异性突变率，提升了驱动基因的检测能力。
• 通路水平分析优于单基因检测，能够捕捉致癌改变的协同作用，尤其在p53、Rb和PI(3)K等通路中表现更优。
• 整合模型如PARADIGM、CONEXIC和DriverNet成功将基因组异常与失调的转录程序及通路活性联系起来。
• 尽管已有进展，但由于生物通路之间相互关联且无明确边界，目前尚无标准化的基准用于评估驱动通路检测方法。
• 新兴方法如GAMToC和CoMDP能够检测复杂突变模式，包括互斥性、共现性及混合关系，从而提升通路解析能力。