[论文解读] The human brain's network architecture is genetically encoded by modular pleiotropy

Maxwell A. Bertolero, Ann S. Blevins+6 more|arXiv (Cornell University)|May 18, 2019

Functional Brain Connectivity StudiesNeuroscience参考文献 56被引用 17

一句话总结

本研究揭示，人类大脑网络结构的遗传编码通过模块化多效性实现，其中不同的基因集合调控模块化脑网络的连接性，而作为整合区域的连接枢纽则依赖于来自非重叠基因集的多效性基因。研究结果表明，脑网络社区与遗传边界相对应，为通过遗传图谱理解脑发育、进化及疾病提供了新框架。

ABSTRACT

For much of biology, the manner in which genotype maps to phenotype remains a fundamental mystery. The few maps that are known tend to show modular pleiotropy: sets of phenotypes are determined by distinct sets of genes. One key map that has evaded discovery is that of the human brain's network architecture. Here, we determine the form of this map for gene coexpression and single nucleotide polymorphisms. We discover that mostly non-overlapping sets of genes encode the connectivity of brain network modules (or so-called communities), suggesting that brain network communities demarcate genetic transitions. We find that these clean boundaries break down at connector hubs, whose integrative connectivity is encoded by pleiotropic genes from mostly non-overlapping sets. Broadly, this study opens fundamentally new directions in the study of genetic encoding of brain development, evolution, and disease.

研究动机与目标

• 揭示人类脑网络结构背后的遗传基础。
• 确定基因表达与遗传变异是否映射到特定脑网络模块。
• 研究脑网络的遗传编码是否遵循模块化多效性，即不同模块是否由非重叠的基因集合编码。
• 考察连接枢纽在遗传编码中的作用及其与模块边界的偏离。
• 建立从基因型到脑网络表型的基准图谱，推动对脑发育与疾病理解的进展。

提出的方法

• 应用图论分析基于神经影像数据获得的结构与功能脑网络，以识别模块化社区与连接枢纽。
• 利用艾伦人类脑图谱中的基因共表达网络，绘制脑区间的基因表达模式。
• 将费城神经发育队列中的单核苷酸多态性（SNPs）映射到脑网络拓扑结构。
• 采用统计方法检验编码不同网络模块的基因集合是否非重叠，评估遗传模块性。
• 通过识别与多个网络特征相关的基因，量化多效性，尤其关注连接枢纽中的多效性。
• 使用置换检验与基于网络的统计方法，验证基因关联与网络结构显著性的关系。

实验结果

研究问题

• RQ1 在基因表达与遗传变异方面，不同脑网络模块如何实现遗传编码？
• RQ2 与不同网络模块相关的基因集合在遗传贡献上表现出多大程度的非重叠性？
• RQ3 作为高度连接区域的连接枢纽，在多效性基因方面与其它网络模块有何遗传差异？
• RQ4 人类脑网络遗传结构中是否存在模块化多效性的证据？
• RQ5 能否利用共表达与SNP数据，系统性地实现从基因型到脑网络拓扑结构的映射？

主要发现

• 不同的、大部分非重叠的基因集合编码了不同脑网络模块的连接性，表明存在模块化的遗传控制。
• 作为整合多个模块的连接枢纽，其遗传编码依赖于来自非重叠基因集的多效性基因，提示其具有独特的遗传整合机制。
• 脑网络的遗传结构揭示了模块之间的清晰边界，各模块间遗传重叠极少。
• 遗传变异（SNPs）与基因共表达模式均与模块化网络结构存在强关联，支持拓扑结构的稳健遗传编码。
• 连接枢纽处遗传模块性的瓦解表明，此处为多效性实现整合功能的过渡区域。
• 本研究建立了基因变异与脑网络结构之间的直接关联，为未来神经基因组学研究提供了基础图谱。