[论文解读] The human genome and drug discovery after a decade. Roads (still) not taken

Ruth Isserlin, Gary D. Bader+4 more|arXiv (Cornell University)|Feb 2, 2011

RNA and protein synthesis mechanisms参考文献 20被引用 241

一句话总结

本文分析了人类基因组计划完成十年后，人类蛋白质组在药物发现中被低估利用的问题。通过文献计量学分析，揭示尽管基因组学已识别出大量具有功能相关性的蛋白质组‘暗物质’区域，但大多数研究仍集中于2000年以前的蛋白质，凸显了生物医学研究中存在的系统性障碍，阻碍了对新型基因组来源药物靶点的探索。

ABSTRACT

The draft sequence of the human genome became available almost a decade ago but the encoded proteome is not being explored to its fullest. Our bibliometric analysis of several large protein families, including those known to be "druggable", reveals that, even today, most papers focus on proteins that were known prior to 2000. It is evident that one or more aspects of the biomedical research system severely limits the exploration of the proteins in the 'dark matter' of the proteome, despite unbiased genetic approaches that have pointed to their functional relevance. It is perhaps not surprising that relatively few genome-derived targets have led to approved drugs.

研究动机与目标

• 评估人类蛋白质组，特别是2000年后发现的蛋白质，在药物发现研究中的探索程度。
• 识别生物医学研究体系中限制对新发现的基因组来源蛋白质进行探索的系统性障碍。
• 评估自人类基因组草图发布以来，‘可药性蛋白质组’是否已显著扩展。
• 突出基因组发现与药物开发管线之间转化脱节的问题。

提出的方法

• 对大型蛋白质家族（包括被归类为‘可药性’的家族）进行文献计量学分析。
• 追踪同行评审文献中的出版趋势，以确定所研究蛋白质靶点的时间分布。
• 聚焦于2000年以前已知的蛋白质与2000年后发现的蛋白质，以评估研究偏倚。
• 利用引用和出版数据，量化投入于2000年以前与2000年后蛋白质的研究比例。
• 评估无偏倚遗传学方法在揭示以往被忽视蛋白质的功能相关性方面的影响。
• 比较源自基因组靶点的药物开发速度与整个蛋白质组潜力之间的差距。

实验结果

研究问题

• RQ1 人类蛋白质组，尤其是2000年后发现的蛋白质，在药物发现语境下的研究程度如何？
• RQ2 尽管基因组学取得进展，为何相对较少的基因组来源靶点最终获批为药物？
• RQ3 生物医学研究中存在哪些系统性因素限制了对蛋白质组‘暗物质’的探索？
• RQ4 出版趋势如何反映对2000年以前与2000年后蛋白质靶点的优先级分配？
• RQ5 当前的药物发现管线是否充分利用了人类基因组中最新发现的功能相关蛋白质？

主要发现

• 文献计量学分析显示，尽管人类基因组序列已公布十余年，但绝大多数研究出版物仍集中于2000年以前已知的蛋白质。
• 2000年后发现的蛋白质——作为蛋白质组‘暗物质’的一部分——在科学文献中仍显著被低估。
• 尽管无偏倚遗传学方法已揭示这些新发现蛋白质的功能相关性，但它们在药物发现中却极少被靶向。
• 源自基因组鉴定靶点的获批药物数量仍然很低，表明基因组学与治疗开发之间存在关键差距。
• 研究识别出生物医学研究生态系统中的系统性局限，是阻碍探索人类蛋白质组全部潜力的关键障碍。
• 本研究结论认为，特别是源自2000年后蛋白质组发现的新型药物发现路径，仍大多未被开拓。