[论文解读] The Mahalanobis kernel for heritability estimation in genome-wide association studies: fixed-effects and random-effects methods

Ruijun Ma, Lee H. Dicker|arXiv (Cornell University)|Jan 9, 2019

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 48被引用 11

一句话总结

本文提出了一种基于马氏距离的遗传相关矩阵（GRM），以解决全基因组关联研究（GWAS）中基于线性混合模型（LMM）的遗传力估计存在的建模不一致问题。通过用马氏核替代传统的欧几里得距离核，该方法减轻了连锁不平衡（LD）带来的偏差，并为总遗传力和分割遗传力估计提供了一个统一且一致的框架，且具有一致性和渐近正态性的理论保证。

ABSTRACT

Linear mixed models (LMMs) are widely used for heritability estimation in genome-wide association studies (GWAS). In standard approaches to heritability estimation with LMMs, a genetic relationship matrix (GRM) must be specified. In GWAS, the GRM is frequently a correlation matrix estimated from the study population's genotypes, which corresponds to a normalized Euclidean distance kernel. In this paper, we show that reliance on the Euclidean distance kernel contributes to several unresolved modeling inconsistencies in heritability estimation for GWAS. These inconsistencies can cause biased heritability estimates in the presence of linkage disequilibrium (LD), depending on the distribution of causal variants. We show that these biases can be resolved (at least at the modeling level) if one adopts a Mahalanobis distance-based GRM for LMM analysis. Additionally, we propose a new definition of partitioned heritability -- the heritability attributable to a subset of genes or single nucleotide polymorphisms (SNPs) -- using the Mahalanobis GRM, and show that it inherits many of the nice consistency properties identified in our original analysis. Partitioned heritability is a relatively new area for GWAS analysis, where inconsistency issues related to LD have previously been known to be especially pernicious.

研究动机与目标

• 解决因在GWAS中依赖欧几里得距离核而导致的LMM-based遗传力估计中的未解建模不一致问题。
• 解决由于连锁不平衡（LD）和致病变异非均匀分布导致的遗传力估计偏差。
• 基于马氏GRM，开发一种一致的、基于模型的分割遗传力定义。
• 通过遗传力的条件方差解释，统一固定效应与随机效应建模视角。
• 为基于马氏核的最大似然估计器建立理论性质——一致性与渐近正态性。

提出的方法

• 用基于SNP基因型逆协方差的马氏距离核，替代遗传相关矩阵（GRM）中标准的欧几里得距离核。
• 在使用马氏GRM的固定效应模型下，将新的遗传力度量定义为表型给定基因型的条件方差，即$C$-遗传力。
• 提出一种基于马氏GRM的最大似然估计器，用于总遗传力与分割遗传力，确保一致性和渐近正态性。
• 推导估计器的理论性质，包括具有核矩阵迹函数表达式的闭式渐近方差的渐近正态性。
• 通过数值模拟验证方法性能，并展示在连锁不平衡下偏差的降低。
• 证明在马氏核下，固定效应与随机效应模型等价，解决了关于遗传效应建模的长期争议。

实验结果

研究问题

• RQ1 在标准GRM-based LMM遗传力估计中使用欧几里得距离核是否会导致在连锁不平衡下出现模型误设和偏差？
• RQ2 基于马氏距离的GRM能否消除这些偏差，并提升遗传力估计的一致性？
• RQ3 如何重新定义分割遗传力，使其与马氏核一致且对连锁不平衡具有鲁棒性？
• RQ4 使用马氏GRM时，固定效应与随机效应模型之间的理论关系是什么？
• RQ5 基于马氏核的遗传力最大似然估计器是否具有一致性和渐近正态性？

主要发现

• 基于马氏核的GRM解决了由连锁不平衡和致病变异分布不均引起的遗传力估计中的模型不一致问题。
• 所提出的$C$-遗传力度量（在使用马氏GRM的固定效应模型下定义为条件方差）在单一框架下统一了总遗传力与分割遗传力。
• 基于马氏GRM的遗传力最大似然估计器具有一致性和渐近正态性，其渐近方差具有涉及核矩阵迹函数的闭式表达式。
• 在马氏核下，固定效应与随机效应模型等价，解决了长期存在的关于遗传效应建模的争议。
• 数值模拟证实，与标准欧几里得核方法相比，基于马氏核的方法显著降低了遗传力估计的偏差，尤其在高连锁不平衡条件下。
• 该方法确保了分割遗传力估计的一致性，且在连锁不平衡下不会出现先前方法中观察到的不一致性。