[论文解读] The network architecture of the human brain is modularly encoded in the genome

Maxwell A. Bertolero, Ann S. Blevins+6 more|arXiv (Cornell University)|May 18, 2019

Functional Brain Connectivity Studies参考文献 54被引用 6

一句话总结

本研究揭示，人类大脑功能连接性在基因组中以模块化方式编码，基因共表达模式和SNP比结构连接性更能预测区域连接性。关键的是，脑区的遗传特征与其网络角色（尤其是连接枢纽）相一致——位于共表达基因上的SNP能解释连接性更大的变异，并与认知表现、遗传力及进化相关联。

ABSTRACT

The form of genotype-phenotype maps are typically modular. However, the form of the genotype-phenotype map in human brain connectivity is unknown. A modular mapping could exist, in which distinct sets of genes' coexpression across brain regions is similar to distinct brain regions' functional or structural connectivity, and in which single nucleotide polymorphisms (SNPs) at distinct sets of genes alter distinct brain regions' functional or structural connectivity. Here, we leverage multimodal human neuroimaging, genotype, and post-mortem gene expression datasets to determine the form of the genotype-phenotype map of human brain connectivity. Across multiple analytic approaches, we find that both gene coexpression and SNPs are consistently more strongly related to functional brain connectivity than to structural brain connectivity. Critically, network analyses of genes and brain connectivity demonstrate that different sets of genes account for the connectivity of different regions in the brain. Moreover, the genetic signature of each brain region reflects its community affiliation and role in network communication. Connector hubs have genetic signatures that are similarly connector-like, in that they are representative of the genetic signature of nodes in multiple other modules. Remarkably, we find a tight relationship between gene coexpression and genetic variance: SNPs that are located at the genes whose coexpression is similar to a region's connectivity across cortex tend to predict more variance in that region's connectivity across subjects than SNPs at other genes. Finally, brain regions whose connectivity are well explained by gene coexpression and genetic variance (SNPs) also display connectivity variance across subjects that tracks variance in human performance on cognitively demanding tasks, heritability, development, and evolutionary expansion.

研究动机与目标

• 确定人类大脑连接性中基因型-表型图谱的形式。
• 探究不同的基因共表达模块是否对应于功能或结构脑网络模块。
• 评估特定基因中的SNP是否能预测区域大脑连接性的变异。
• 检查遗传特征、网络角色（如连接枢纽）与认知表现之间的关系。
• 探讨连接性中的遗传变异如何与遗传力、发育及进化扩张相关联。

提出的方法

• 整合多模态数据集：人类受试者的尸检基因表达、功能与结构神经影像，以及基因分型数据。
• 利用尸检转录组数据，在脑区之间计算基因共表达网络。
• 基于静息态fMRI和扩散MRI数据，构建功能与结构脑连接矩阵。
• 应用网络分析识别模块化脑社区，并表征枢纽区域（尤其是连接枢纽）。
• 通过统计建模检验：与某脑区连接性匹配的基因共表达模式的SNP，是否能更显著地预测该区域连接性的个体间变异。
• 相关性分析遗传变异、连接性变异与表型指标（包括认知任务表现、遗传力、发育轨迹及进化扩张）之间的关系。

实验结果

研究问题

• RQ1 是否存在一种模块化的基因型-表型图谱，使得基因共表达模式与功能脑网络模块相对应？
• RQ2 在基因共表达模式与脑区连接性相匹配的基因中，其SNP是否能预测该区域功能连接性的更大变异？
• RQ3 脑区的遗传特征是否反映其网络角色，例如连接枢纽？
• RQ4 由基因共表达和SNP解释的功能连接性变异，如何与认知表现相关联？
• RQ5 连接性变异、遗传力、发育及进化扩张在多大程度上与连接性的遗传变异共同变化？

主要发现

• 在所有分析方法中，基因共表达和SNP与功能脑连接性的关联强于与结构脑连接性的关联。
• 不同基因集合负责不同脑区的连接性，表明网络组织具有模块化的遗传编码。
• 每个脑区的遗传特征反映了其所属社区及在信息传递中的角色，其中连接枢纽表现出多个模块的遗传代表性特征。
• 位于共表达模式与区域皮层连接性相匹配的基因上的SNP，能显著解释该区域功能连接性更大的变异，优于其他基因上的SNP。
• 在基因共表达和SNP具有高解释力的脑区，其连接性变异与认知表现、遗传力、发育变化及进化扩张的变异共同出现。