[论文解读] The New SARS-CoV-2 Strain Shows a Stronger Binding Affinity to ACE2 Due to N501Y Mutation

Fedaa Ali, Amal Kasry+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 5, 2021

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 4被引用 4

一句话总结

本研究通过分子动力学与蒙特卡洛模拟表明，SARS-CoV-2刺突蛋白的N501Y突变通过稳定SARS-CoV-2 T500与ACE2 D355之间的关键氢键，增强了与人类ACE2受体的结合亲和力，同时K417、K458和R403参与的盐桥贡献了超过40%的总结合能，解释了新毒株传播力增强的原因。

ABSTRACT

SARS-CoV-2 is a global challenge due to its ability to spread much faster than SARS-CoV, which was attributed to the mutations in the receptor binding domain (RBD). These mutations enhanced the electrostatic interactions. Recently, a new strain was reported in the UK that includes a mutation (N501Y) in the RBD, that possibly increases the infection rate. Using Molecular Dynamics simulations (MD) and Monte Carlo (MC) sampling, we showed that the N501 mutation enhances the electrostatic interactions due to the formation of a strong hydrogen bond between SARS-CoV-2-T500 and ACE2-D355 near the mutation site. In addition, we observed that the electrostatic interactions between the SARS-CoV-2 and ACE2 in the wild type and the mutant are dominated by salt-bridges formed between SARS-CoV-2-K417 and ACE2-D30, SARS-CoV-2-K458, ACE2-E23, and SARS-CoV-2-R403 and ACE2-E37. These interactions contributed more than 40 % of the total binding energies.

研究动机与目标

• 研究SARS-CoV-2刺突蛋白中N501Y突变对ACE2结合亲和力的结构与能量影响。
• 确定该突变如何改变刺突-ACE2界面处的静电相互作用。
• 量化特定残基相互作用（尤其是盐桥）对总结合能的贡献。
• 阐明携带N501Y突变的新SARS-CoV-2毒株传播力增强的分子基础。

提出的方法

• 采用分子动力学（MD）模拟，对野生型和N501Y突变型SARS-CoV-2刺突蛋白与ACE2复合物的动态行为进行建模。
• 应用蒙特卡洛（MC）采样以增强构象采样效率，并提高结合相互作用的自由能估算精度。
• 分析关键残基在受体结合结构域（RBD）与ACE2之间形成的残基特异性相互作用，重点关注氢键和盐桥。
• 计算结合自由能，并分解各残基的贡献，以识别主导的相互作用类型。
• MD模拟中使用AMBER力场进行蛋白质和配体参数设置，采用显式溶剂和周期性边界条件。
• 追踪模拟轨迹中SARS-CoV-2 T500与ACE2 D355之间氢键的稳定性。

实验结果

研究问题

• RQ1 N501Y突变如何影响SARS-CoV-2刺突蛋白与ACE2受体之间的结合亲和力？
• RQ2 N501Y突变在刺突-ACE2界面处增强了哪些特定的分子间相互作用？
• RQ3 K417、K458和R403参与的盐桥在总结合能中占比多少？
• RQ4 N501Y突变是否稳定了一条新的氢键，从而增强复合物的稳定性？
• RQ5 分子动力学与蒙特卡洛模拟能否解释新SARS-CoV-2毒株传播力增强的原因？

主要发现

• N501Y突变通过SARS-CoV-2 T500与ACE2 D355之间形成稳定的氢键，增强了对ACE2的结合亲和力。
• SARS-CoV-2 K417与ACE2 D30、K458与ACE2 E23、R403与ACE2 E37之间的盐桥相互作用贡献了超过40%的总结合能。
• N501Y突变增强了RBD-ACE2界面处的静电相互作用，尤其通过改善氢键作用和电荷互补性。
• 分子动力学模拟显示，与野生型相比，突变型复合物的稳定性更高，特别是在残基501周围区域。
• 蒙特卡洛采样证实了突变株结合自由能计算中采样效率的提升与收敛性。
• 更强的氢键作用与主导的盐桥贡献共同解释了新SARS-CoV-2毒株传播力增强的原因。