[论文解读] The Role of Occlusion: Potential Extension of the ICH E9 (R1) Addendum on Estimands and Sensitivity Analysis for Time-to-Event Oncology Studies

Jonathan Siegel, Hans‐Jochen Weber+1 more|arXiv (Cornell University)|Mar 4, 2022

Statistical Methods in Clinical Trials被引用 4

一句话总结

本文通过引入‘遮蔽’（occlusion）这一更广泛的概念（超越传统‘中间事件’或‘终末事件’），对ICH E9 (R1) 估算法框架进行扩展，以更好地处理肿瘤学试验中的复杂生存时间结局。该研究系统地形式化了如何通过遮蔽概念建模失访、方案偏离或不同估算法要求之间的冲突，为肿瘤学研究中的敏感性分析和监管一致性提供了实用策略与实例。

ABSTRACT

The ICH E9 (R1) Estimands Guidance1 terminology does not completely address the conceptual needs of time-to-event estimands in the complex oncology context. We previously described how censoring and censoring mechanisms for time-to-event endpoints can be embedded into the ICH E9 (R1) Estimands Guidance terminology. This second paper by the Pharmaceutical Industry Working Group on Estimands in Oncology Censoring Mechanisms Subteam discusses special issues in the oncology clinical context that may require different approaches than some other therapeutic areas as well as an extensions of the ICH E9 (R1) guidance. The concept of censoring is discussed in the broader context of occluding events, with occlusion representing any loss to further follow-up and/or removal of further collected data from analysis. Occlusion constitutes a broader concept than the estimand guidance's intercurrent event and terminal event terminology and is appropriate to describe and handle situations like withdrawal from assessments or situations where the requirements of different estimands conflict. We characterize, provide additional details, practical implications, and examples on the application of each estimands strategy for handling occluding events.

研究动机与目标

• 解决 ICH E9 (R1) 估算法指导在应用于肿瘤学试验生存时间终点时存在的局限性。
• 提出‘遮蔽’作为统一概念，用于描述干扰随访或数据收集的事件。
• 提供处理因不同删失机制引发的冲突估算法要求的实用策略。
• 通过系统分类和管理遮蔽事件，提升肿瘤学研究设计中敏感性分析的质量。
• 支持在复杂临床情境下对生存时间结局进行解释时的监管清晰性与一致性。

提出的方法

• 将‘遮蔽’定义为涵盖任何导致随访终止或数据从分析中移除的事件的通用术语。
• 通过强调其在数据可及性与分析范围中的作用，将遮蔽与传统中间事件和终末事件区分开来。
• 基于对随访和数据完整性的影响，提出遮蔽事件的分类体系。
• 将遮蔽框架应用于涉及治疗中断、评估退出和方案偏离的真实肿瘤学试验场景。
• 将遮蔽整合到现有的 ICH E9 (R1) 估算法分类体系中，尤其针对生存时间终点。
• 提供结构化指导，说明如何在遮蔽情境下选择和论证估算法策略，并辅以实际案例。

实验结果

研究问题

• RQ1 如何扩展 ICH E9 (R1) 估算法框架，以更好地应对肿瘤学试验中生存时间终点的复杂性？
• RQ2 传统中间事件和终末事件概念在捕捉真实世界肿瘤学试验中数据中断方面存在哪些不足？
• RQ3 如何正式定义并应用‘遮蔽’概念，以提升估算法选择的一致性与透明度？
• RQ4 当多种遮蔽事件同时发生时，存在哪些实用策略来管理冲突的估算法要求？
• RQ5 遮蔽导向的方法如何增强肿瘤学临床试验中敏感性分析与监管决策能力？

主要发现

• 与中间事件或终末事件相比，遮蔽概念为描述肿瘤学试验中的数据丢失或随访中断提供了更全面、更灵活的框架。
• 遮蔽有效捕捉了多种临床情境，如患者退出评估、治疗中断以及方案偏离，这些均影响数据可及性。
• 本文表明，遮蔽有助于更清晰地区分不同类型的数据丢失，从而提升估算法选择与分析的透明度。
• 通过正式化遮蔽概念，该方法支持在生存时间肿瘤学研究中，多种估算法策略下更一致且具有说服力的敏感性分析。
• 该框架为统计学家和监管机构提供了实用、可操作的指导，使其即使在临床或操作现实存在冲突的情况下，也能就估算法定义达成一致。
• 遮蔽的应用增强了复杂肿瘤学试验设计中生存时间结局的可解释性与监管稳健性。