[论文解读] The Safe Logrank Test: Error Control under Continuous Monitoring with Unlimited Horizon

J.A. teSchure, Marcela Pérez+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 25, 2021

Statistical Methods in Clinical Trials参考文献 33被引用 6

一句话总结

该论文提出了安全对数秩检验（safe logrank test），一种基于E-变量和非负鞅的序贯假设检验方法，可在无需预设最大样本量的情况下，确保在任意停止或继续时的第一类错误控制。该方法支持任意时间有效的推断、置信序列以及比例风险下的累积元分析，通过任意继续可使统计功效接近100%，且在拒绝域内的表现与O'Brien-Fleming界值函数相当。

ABSTRACT

We introduce the safe logrank test, a version of the logrank test that provides type-I error guarantees under optional stopping and optional continuation. The test is sequential without the need to specify a maximum sample size or stopping rule and allows for cumulative meta-analysis with Type-I error control. The method can be extended to define anytime-valid confidence intervals. All these properties are a virtue of the recently developed martingale tests based on E-variables, of which the safe logrank test is an instance. We demonstrate the validity of the underlying nonnegative martingale in a semiparametric setting of proportional hazards and show how to extend it to ties, Cox' regression and confidence sequences. Using a Gaussian approximation on the logrank statistic, we show that the safe logrank test (which itself is always exact) has a similar rejection region to O'Brien-Fleming alpha-spending but with the potential to achieve 100% power by optional continuation. Although our approach to study design requires a larger sample size, the expected sample size is competitive by optional stopping.

研究动机与目标

• 为解决在自适应决定停止或继续时，序贯临床试验中使用对数秩检验缺乏第一类错误控制的问题。
• 开发一种方法，在无需固定样本量或停止规则的情况下，维持强错误控制。
• 将对数秩检验扩展至支持半参数比例风险下的累积元分析和任意时间有效的置信区间。
• 确保该方法在一般设置下（包括存在删失事件时间相同的情况）仍保持精确性和有效性，包括Cox回归模型。
• 证明该方法可通过任意继续实现高统计功效，同时保持与传统设计相当的期望样本量。

提出的方法

• 该方法基于在比例风险假设下，从对数秩统计量导出的E-变量构造非负鞅。
• 利用基于E-变量的序贯分析理论，确保无论在何时停止或继续，均能实现第一类错误控制。
• 通过调整鞅构造中的得分统计量和方差估计量，将该方法扩展至处理事件时间相同的场景。
• 通过将相同的E-变量框架应用于部分似然得分，将该方法推广至Cox回归模型。
• 利用相同的底层鞅构造任意时间有效的置信序列，确保在所有停止时间下均保持覆盖概率。
• 采用对数秩统计量的正态近似，表明该检验的拒绝域形状与O'Brien-Fleming界值函数非常接近。

实验结果

研究问题

• RQ1 能否在不预设最大样本量的前提下，使对数秩检验在任意停止和任意继续时依然有效？
• RQ2 在半参数比例风险设置下，如何在时间-事件数据的序贯分析中维持第一类错误控制？
• RQ3 该方法能否在保持精确错误控制的同时，支持累积元分析和任意时间有效的置信区间？
• RQ4 安全对数秩检验与经典的O'Brien-Fleming界值函数之间存在何种关系？
• RQ5 在任意停止条件下，安全对数秩检验的期望样本量与传统设计相比如何？

主要发现

• 安全对数秩检验在任意停止或继续规则下均能保持精确的第一类错误控制，即使监控时间范围无限制。
• 该方法支持累积元分析和任意时间有效的置信序列，且不损害错误控制能力。
• 安全对数秩检验的拒绝域形状与O'Brien-Fleming界值函数相似，确保了强频派性质。
• 通过任意继续，该检验在备择假设下可实现接近100%的统计功效。
• 尽管该设计需要更大的初始样本量，但在任意停止条件下，其期望样本量仍与传统方法具有竞争力。
• 该方法可通过基于鞅的E-变量，扩展至处理事件时间相同、Cox回归以及一般半参数设置的情形。