[论文解读] The structure of MESSI biological systems

Mercedes Pérez Millán, Alicia Dickenstein|arXiv (Cornell University)|Dec 27, 2016

Protein Structure and Dynamics被引用 1

一句话总结

本文提出了MESSI系统——一类涉及中间体的酶-底物或交换反应的翻译后修饰网络——证明其在质量作用动力学下是保守的，并实现了稳态的显式有理参数化。关键贡献是利用定向拟阵理论开发了一种算法，用于确定多稳态容量，特别适用于环状MESSI系统，该方法应用于磷酸化级联和双组分系统。

ABSTRACT

We introduce a general framework for biological systems, called MESSI systems, that describe Modifications of type Enzyme-Substrate or Swap with Intermediates, and we prove general results based on the network structure. Many post-translational modification networks are MESSI systems. For example: the motifs in [Feliu and Wiuf (2012a)], sequential distributive and processive multisite phosphorylation networks, most of the examples in [Angeli et al. (2007)], phosphorylation cascades, two component systems as in [Kothamachu et al. (2015)], the bacterial EnvZ/OmpR network in [Shinar and Feinberg (2010)], and all linear networks. We show that, under mass-action kinetics, MESSI systems are conservative. We simplify the study of steady states of these systems by explicit elimination of intermediate complexes and we give conditions to ensure an explicit rational parametrization of the variety of steady states (inspired by [Feliu and Wiuf (2013a, 2013b), Thomson and Gunawardena (2009)]). We define an important subclass of MESSI systems with toric steady states [P\'erez Mill\'an et al. (2012)] and we give for MESSI systems with toric steady states an easy algorithm to determine the capacity for multistationarity. In this case, the algorithm provides rate constants for which multistationarity takes place, based on the theory of oriented matroids.

研究动机与目标

• 为涉及酶-底物或交换反应且包含中间体的生物网络建立一个通用框架，称为MESSI系统。
• 证明MESSI系统在质量作用动力学下是保守的，确保所有轨迹在所有时间均保持有界且定义良好。
• 通过消除中间复合物简化稳态分析，并提供稳态簇的显式有理参数化。
• 识别出一类具有环状稳态的MESSI系统子类，并开发算法以确定其多稳态容量。
• 将该框架应用于真实生物系统，如磷酸化级联、多部位磷酸化以及EnvZ/OmpR等双组分系统。

提出的方法

• 通过网络结构定义MESSI系统，其中物种根据功能角色划分为核心复合物和中间复合物。
• 采用质量作用动力学，并应用中间复合物消除法，将系统简化为核心网络。
• 利用由复合物平衡和守恒定律导出的二项式方程描述稳态簇。
• 引入s-环状MESSI系统的概念，其稳态位于环状簇上，从而实现代数参数化。
• 应用定向拟阵理论分析化学计量矩阵中的环路，以确定多稳态的条件。
• 开发一种算法，利用网络结构和环路的符号模式，识别支持多稳态的速率常数。

实验结果

研究问题

• RQ1 在何种结构条件下，MESSI系统能对其正稳态实现有理参数化？
• RQ2 如何系统性地从MESSI系统中消除中间复合物以简化稳态分析？
• RQ3 何种网络结构可保证MESSI系统的稳态簇为环状簇？
• RQ4 何种标准可判断MESSI系统是否能表现出多稳态，以及如何显式构造此类速率常数？
• RQ5 已知的生物网络（如磷酸化级联和双组分系统）如何融入MESSI框架？

主要发现

• MESSI系统在质量作用动力学下是保守的，确保所有轨迹在所有正时间均被定义。
• MESSI系统的稳态簇可利用源自网络结构的有理函数显式参数化。
• 对于s-环状MESSI系统，正稳态由环状簇描述，且参数化形式为速率常数的单项式。
• 提供了一种算法，可基于化学计量矩阵中环路的符号模式，判断给定MESSI系统是否能表现出多稳态。
• 该算法利用定向拟阵理论，识别出导致多稳态的具体速率常数。
• 该框架可复现已知结果，例如图1(A)中的级联系统表现出多稳态，而图1(B)中的级联系统为单稳态，二者均被识别为s-环状系统。