[论文解读] TIAger: Tumor-Infiltrating Lymphocyte Scoring in Breast Cancer for the TiGER Challenge

Adam Shephard, Mostafa Jahanifar+7 more|arXiv (Cornell University)|Jun 23, 2022

Cancer Immunotherapy and Biomarkers被引用 5

一句话总结

TIAger 提出了一种用于乳腺癌组织病理学切片中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）评分的自动化深度学习流程，采用基于 Efficient-UNet 的分割与检测模型。该方法可分割肿瘤和间质区域，在肿瘤间质中识别 TILs，并计算 TILs 评分，在生存预测中达到 0.719 的 C-index，并在 TiGER 挑战赛的初步排行榜中位列第一。

ABSTRACT

The quantification of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) has been shown to be an independent predictor for prognosis of breast cancer patients. Typically, pathologists give an estimate of the proportion of the stromal region that contains TILs to obtain a TILs score. The Tumor InfiltratinG lymphocytes in breast cancER (TiGER) challenge, aims to assess the prognostic significance of computer-generated TILs scores for predicting survival as part of a Cox proportional hazards model. For this challenge, as the TIAger team, we have developed an algorithm to first segment tumor vs. stroma, before localising the tumor bulk region for TILs detection. Finally, we use these outputs to generate a TILs score for each case. On preliminary testing, our approach achieved a tumor-stroma weighted Dice score of 0.791 and a FROC score of 0.572 for lymphocytic detection. For predicting survival, our model achieved a C-index of 0.719. These results achieved first place across the preliminary testing leaderboards of the TiGER challenge.

研究动机与目标

• 开发一种用于乳腺癌全切片图像（WSIs）中 TILs 评分的自动化、可重复的流程，以支持预后预测。
• 通过客观、计算机化的评分方法，解决病理科医生在手动评估 TILs 时存在的变异性与主观性问题。
• 通过生成具有高生存预测价值的 TILs 评分，提高 HER2+ 和三阴性乳腺癌（TNBC）的预后准确性。
• 在 TiGER 挑战赛中，于 TILs 分割/检测（L1）和生存预测（L2）排行榜上均实现最先进性能。
• 通过在 GitHub 上公开发布代码和模型权重，确保方法的可重复性。

提出的方法

• 该流程采用两阶段方法：首先，使用在 WSIROIS 数据集上训练的基于 Efficient-UNet 的模型，对肿瘤和间质区域进行分割。
• 在 TIL 检测方面，训练了三个独立的 Efficient-UNet 模型以检测淋巴细胞，推理在 1024×1024 像素的重叠图像块上进行。
• 将图像块级别的检测结果通过平均法进行集成，随后进行阈值处理（0.3）和连通域分析，以识别单个淋巴细胞。
• 通过组织区域评估，将全切片图像路由至 L1（ROI 面积 < 5 mm²）或 L2（完整 WSI 面积 ≥ 5 mm²）；L2 通过形态学操作和 Delaunay 三角剖分检测肿瘤实质区域。
• 在 L2 中，仅在肿瘤相关间质区域内检测 TILs，TILs 评分计算方式为（预测的 TIL 总面积 / 间质面积）× 100，取值范围限定在 0–100。
• 在切片级别应用非极大值抑制步骤以减少假阳性结果，最终评分基于优化后的淋巴细胞面积估计值（16 微米）得出。

实验结果

研究问题

• RQ1 深度学习流程是否能在 H&E 染色的乳腺癌全切片图像上实现高精度的自动化 TILs 分割与检测？
• RQ2 此类流程生成的 TILs 评分是否能在 Cox 比例风险模型中实现高精度的患者生存预测？
• RQ3 在 TiGER 挑战赛的基准测试中，该方法在分割/检测与生存预测两个方面与现有方法相比表现如何？
• RQ4 该流程是否能有效适应处理小 ROI 和大尺寸全切片图像，并保持一致的性能表现？
• RQ5 该方法在未见数据上的泛化能力如何，其在挑战赛初步测试集上的表现是否可作为证据？

主要发现

• 在 L1 初步测试集上，分割模型的肿瘤-间质加权 Dice 评分达到 0.791，表明其在区分肿瘤与间质区域方面表现优异。
• 在 L1 初步测试集上，TIL 检测模型的 FROC 评分为 0.572，表明其在淋巴细胞定位方面具有良好的有效性。
• TILs 评分流程在 L2 初步测试集上预测患者生存的 C-index 达到 0.719，优于挑战赛中其他参赛方法。
• 该方法在 TiGER 挑战赛的 L1 和 L2 初步排行榜中均位列第一，证实了其鲁棒性与泛化能力。
• 通过 5 折交叉验证验证了该流程，分割模型在肿瘤和间质区域的 Dice 评分分别为 0.762 和 0.718，检测 F1 评分为 0.702。
• 在 WSITILs 数据集上，预测 TILs 评分与真实值之间的皮尔逊相关系数为 0.744，表明与人工评估结果高度一致。