[论文解读] Toward deciphering developmental patterning with deep neural network.

Jingxiang Shen, Feng Liu+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 23, 2018

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 56被引用 3

一句话总结

本文提出一种基于深度神经网络（DNN）增强的微分方程模型，用于解码果蝇（*Drosophila*）原肠胚基因的复杂发育模式。通过用DNN替代传统固定形式的合成项，该模型实现了对野生型及突变型模式的完美拟合，并生成了精确预测，同时实现了与现有生物学知识一致的简化调控网络的可解释性映射。

ABSTRACT

Abstract Dynamics of complex biological systems is driven by intricate networks, the current knowledge of which are often incomplete. The traditional systems biology modeling usually implements an ad hoc fixed set of differential equations with predefined function forms. Such an approach often suffers from overfitting or underfitting and thus inadequate predictive power, especially when dealing with systems of high complexity. This problem could be overcome by deep neuron network (DNN). Choosing pattern formation of the gap genes in Drosophila early embryogenesis as an example, we established a differential equation model whose synthesis term is expressed as a DNN. The model yields perfect fitting and impressively accurate predictions on mutant patterns. We further mapped the trained DNN into a simplified conventional regulation network, which is consistent with the existing body of knowledge. The DNN model could lay a foundation of “in-silico-embryo”, which can regenerate a great variety of interesting phenomena, and on which one can perform all kinds of perturbations to discover underlying mechanisms. This approach can be readily applied to a variety of complex biological systems.

研究动机与目标

• 克服依赖固定预设微分方程形式的传统系统生物学模型的局限性。
• 提升在易发生过拟合或欠拟合的高复杂度生物系统建模中的预测能力。
• 为果蝇早期胚胎原肠胚基因动态开发一种数据驱动且可解释的模型。
• 将训练好的DNN映射为与现有生物学知识一致的简化调控网络。
• 为构建可模拟多种发育扰动的‘计算机胚胎’奠定基础。

提出的方法

• 构建一种微分方程模型，其中原肠胚基因表达的合成项由深度神经网络（DNN）参数化。
• 在野生型和突变型原肠胚基因表达数据上训练DNN，以学习潜在的调控动态。
• 使用反向传播和梯度下降优化DNN参数，以拟合观测到的空间表达模式。
• 应用可解释性技术，将训练好的DNN映射为简化且传统的基因调控网络。
• 通过模拟训练中未使用的突变表型来验证模型的预测能力。
• 确保推导出的调控网络与已知的生物相互作用及调控逻辑保持一致。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于DNN的模型是否能在捕捉复杂发育模式方面优于传统固定形式的微分方程模型？
• RQ2 嵌入DNN的模型在预测训练中未见的突变原肠胚基因模式方面，其预测能力达到何种程度？
• RQ3 训练好的DNN能否被有意义地解释为一种生物学上合理的基因调控网络？
• RQ4 该模型是否能够支持构建用于系统级发育研究的预测性计算机胚胎？
• RQ5 DNN模型如何处理早期胚胎发育中高维、非线性的调控相互作用？

主要发现

• DNN增强模型在多个时间点上对野生型原肠胚基因表达模式实现了完美拟合。
• 该模型在实验观测的突变模式上表现出令人印象深刻的预测准确性，包括训练中未使用的突变类型。
• 训练好的DNN可成功映射为与已知原肠胚基因相互作用生物学知识一致的简化调控网络。
• 由此产生的模型支持构建可模拟多种发育扰动的‘计算机胚胎’的可行性。
• 该方法提供了一种可推广的框架，适用于果蝇胚胎发生以外的其他复杂生物系统。
• 模型的预测准确性和可解释性表明，其相较于传统系统生物学建模方法具有显著进步。