[论文解读] Towards Interpreting Zoonotic Potential of Betacoronavirus Sequences With Attention

Kahini Wadhawan, Payel Das+5 more|arXiv (Cornell University)|Aug 18, 2021

Machine Learning in Bioinformatics参考文献 30被引用 6

一句话总结

本研究开发了一种注意力增强的LSTM模型，用于预测乙型冠状病毒RdRp序列的跨种传播潜力，准确率达到94%。通过在序列和三维结构层面分析注意力图，识别出与病毒蛋白相互作用相关的关键氨基酸区域，为跨种传播机制提供了可解释的见解。

ABSTRACT

Current methods for viral discovery target evolutionarily conserved proteins that accurately identify virus families but remain unable to distinguish the zoonotic potential of newly discovered viruses. Here, we apply an attention-enhanced long-short-term memory (LSTM) deep neural net classifier to a highly conserved viral protein target to predict zoonotic potential across betacoronaviruses. The classifier performs with a 94% accuracy. Analysis and visualization of attention at the sequence and structure-level features indicate possible association between important protein-protein interactions governing viral replication in zoonotic betacoronaviruses and zoonotic transmission.

研究动机与目标

• 解决尽管病毒监测有效，但新发现的乙型冠状病毒跨种传播潜力预测仍存在关键空白的问题。
• 克服保守RdRp序列的局限性，因其虽可识别病毒家族，但无法判断跨种传播风险，原因在于其在复制中的作用而非宿主细胞进入。
• 开发一种深度学习模型，利用注意力机制实现对跨种传播潜力的可解释性预测。
• 将模型注意力与RdRp的结构和功能特征（特别是调控病毒传播的蛋白质-蛋白质相互作用位点）关联起来。
• 通过识别病毒序列中决定跨种传播潜力的分子因素，为阻断传播提供可操作的见解。

提出的方法

• 在乙型冠状病毒RdRp蛋白序列上训练一种注意力增强的长短期记忆（LSTM）神经网络。
• 基于已知的人类感染情况（如SARS-CoV-1、MERS-CoV）对跨种传播潜力使用二元标签，并排除实验室传代或模糊的序列。
• 应用注意力机制，通过突出序列中重要氨基酸位置来解释模型预测。
• 使用6NUR PDB结构（SARS-CoV nsp12与辅助因子）进行同源建模，将注意力得分映射到三维蛋白质结构上。
• 计算每种氨基酸类型的平均注意力值，并比较跨种传播与非跨种传播类别的注意力分布。
• 在代表性高相似度序列（序列一致性 >70%）上，于一维序列和三维结构层面可视化注意力，以识别功能基序。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于注意力的深度学习模型能否准确预测乙型冠状病毒RdRp序列的跨种传播潜力？
• RQ2 RdRp序列中哪些氨基酸位置对跨种传播潜力最具预测性，它们与已知功能位点有何关联？
• RQ3 在结构层面，跨种传播与非跨种传播序列的注意力模式有何差异？
• RQ4 在三维蛋白质结构上的注意力图能否揭示与病毒复制和传播相关的关键蛋白质-蛋白质相互作用的关联？
• RQ5 注意力模式在多大程度上与已知的跨种传播机制（如宿主细胞进入或复制效率）相关？

主要发现

• 注意力增强的LSTM模型在乙型冠状病毒RdRp序列中预测跨种传播潜力的准确率达到94%。
• 注意力分析显示，跨种传播序列始终突出RdRp蛋白的特定区域，尤其是与复制和宿主相互作用相关的已知功能域附近。
• 模型在跨种传播与非跨种传播类别之间显示出显著不同的注意力分布，前者在与RdRp复合体中蛋白质-蛋白质相互作用相关的残基上具有更高的注意力。
• 注意力图的结构可视化表明，跨种传播序列中的高注意力区域与nsp7/nsp8结合界面及RdRp的催化位点对齐，表明其功能相关性。
• 对于较短序列（200–300个氨基酸），模型保持高置信度（>90%），且注意力模式与长序列一致，表明其在不同长度下均具鲁棒性。
• 与标准深度学习模型相比，该模型的注意力模式更具可解释性且生物学意义更强，可直接关联到病毒传播机制。