[论文解读] Towards Probabilistic Generative Models Harnessing Graph Neural Networks for Disease-Gene Prediction

Vikash Singh, Píetro Lió|arXiv (Cornell University)|Jul 12, 2019

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 22被引用 12

一句话总结

本文提出了一种变分图自编码器（VGAE）及其扩展模型——约束-VGAE（C-VGAE），利用图神经网络预测疾病-基因关联。通过从疾病-基因网络的拓扑结构中学习随机潜在表征，该模型在疾病-基因预测任务中取得了90.8%的AUC和91.3%的AP，优于基于随机游走的方法，证明了生成式图神经网络在生物网络无监督链接预测中的有效性。

ABSTRACT

Disease-gene prediction (DGP) refers to the computational challenge of predicting associations between genes and diseases. Effective solutions to the DGP problem have the potential to accelerate the therapeutic development pipeline at early stages via efficient prioritization of candidate genes for various diseases. In this work, we introduce the variational graph auto-encoder (VGAE) as a promising unsupervised approach for learning powerful latent embeddings in disease-gene networks that can be used for the DGP problem, the first approach using a generative model involving graph neural networks (GNNs). In addition to introducing the VGAE as a promising approach to the DGP problem, we further propose an extension (constrained-VGAE or C-VGAE) which adapts the learning algorithm for link prediction between two distinct node types in heterogeneous graphs. We evaluate and demonstrate the effectiveness of the VGAE on general link prediction in a disease-gene association network and the C-VGAE on disease-gene prediction in the same network, using popular random walk driven methods as baselines. While the methodology presented demonstrates potential solely based on utilizing the topology of a disease-gene association network, it can be further enhanced and explored through the integration of additional biological networks such as gene/protein interaction networks and additional biological features pertaining to the diseases and genes represented in the disease-gene association network.

研究动机与目标

• 为解决生物网络中未知基因-疾病关联预测的挑战，此类关联对加速治疗开发至关重要。
• 探索使用概率生成模型，特别是变分图自编码器（VGAE），在疾病-基因网络中进行无监督学习潜在节点表征。
• 通过提出一种专为不同类型节点（如基因与疾病）之间链接预测设计的约束-VGAE（C-VGAE），将VGAE框架扩展至异质图。
• 在真实世界疾病-基因关联网络上评估所提模型，并与成熟的基于随机游走的方法进行性能比较。
• 为整合额外生物数据（如蛋白质相互作用网络和基因/疾病特征）至图神经网络框架以提升预测性能，奠定基础。

提出的方法

• VGAE使用图卷积网络（GCN）编码器学习疾病-基因网络中节点的潜在表征，随后通过概率解码器重建邻接矩阵。
• 该模型采用变分推断框架并结合重参数化技巧，实现对随机潜在空间的端到端训练，支持新链接的生成采样。
• C-VGAE通过在潜在空间中引入约束，扩展了VGAE，以更好地建模异质图中两类不同节点（如基因与疾病）之间的链接预测。
• 两个模型均采用包含200个隐藏单元和20个输出单元的GCN，应用dropout（保留概率为0.5），并使用Adam优化器以0.05的学习率进行训练。
• 训练将数据划分为80%用于训练，10%用于验证，10%用于测试，评估指标为测试集上的AUC与平均精度（AP）。
• 为保证结果稳健性，进行10次独立运行并报告均值与标准误；通过重采样潜在表征实现预测结果的不确定性估计。

实验结果

研究问题

• RQ1 变分图自编码器（VGAE）能否有效从疾病-基因关联网络的拓扑结构中学习到有意义的潜在表征，以支持链接预测？
• RQ2 在疾病-基因预测任务中，VGAE的性能与DeepWalk和Node2Vec等成熟基于随机游走的方法相比如何？
• RQ3 作为VGAE的约束变体，C-VGAE是否能在具有不同节点类型的异质图（如基因与疾病）中提升链接预测性能？
• RQ4 VGAE的生成特性在多大程度上可通过重采样潜在表征支持对预测疾病-基因关联的不确定性量化？
• RQ5 所提出的框架在整合额外生物数据（如蛋白质-蛋白质相互作用网络或基因/疾病特征）以增强预测能力方面，其灵活性如何？

主要发现

• VGAE在疾病-基因网络的一般链接预测中取得了84.4 ± 1.65的AUC与86.4 ± 1.39的AP，优于DeepWalk与Node2Vec。
• C-VGAE在疾病-基因预测任务中取得了90.8 ± 1.72的AUC与91.3 ± 1.69的AP，显著优于基线方法，包括Node2Vec（AUC: 86.0 ± 1.98，AP: 84.6 ± 2.36）。
• 结果表明，VGAE的概率生成特性支持多次重采样预测，从而实现对潜在基因-疾病关联更全面且具备不确定性感知的分析。
• C-VGAE成功将标准VGAE适配于异质图链接预测，表明针对特定任务定制的架构约束可有效提升性能。
• 该框架具有良好的灵活性与可扩展性，具备整合额外生物数据（如蛋白质相互作用网络或基因/疾病特征）以进一步提升预测能力的潜力。
• 本研究为无监督、基于图神经网络的疾病-基因预测建立了强有力的基线，凸显了生成模型在计算生物学中的前景。