[论文解读] Tuneable drug-loading capability of chitosan hydrogels with varied network architectures

Giuseppe Tronci, Hiroharu Ajiro+3 more|arXiv (Cornell University)|Oct 28, 2013

Hydrogels: synthesis, properties, applications参考文献 39被引用 4

一句话总结

本研究证明，通过使用酒石酸、聚乙二醇（PEG）、对苯二乙酸和肝素仿生PhS等不同交联剂工程化设计的壳聚糖水凝胶，其具有可调控的网络结构，可实现基于静电作用的药物负载。通过调节交联剂的电荷，水凝胶可选择性地与不同ζ电位的药物复合，最高实现18 mol%的PhS交联，从而精确控制药物包封效率。

ABSTRACT

Advanced bioactive systems with defined macroscopic properties and spatio-temporal sequestration of extracellular biomacromolecules are highly desirable for next generation therapeutics. Here, chitosan hydrogels were prepared with neutral or negatively-charged crosslinkers in order to promote selective electrostatic complexation with charged drugs. Chitosan (CT) was functionalised with varied dicarboxylic acids, such as tartaric acid (TA), poly(ethylene glycol) bis(carboxymethyl) ether (PEG), 1.4-Phenylenediacetic acid (4Ph) and 5-Sulfoisophthalic acid monosodium salt (PhS), whereby PhS was hypothesised to act as a simple mimetic of heparin. ATR FT-IR showed the presence of C=O amide I, N-H amide II and C=O ester bands, providing evidence of covalent network formation. The crosslinker content was reversely quantified by 1H-NMR on partially-degraded network oligomers, so that 18 mol% PhS was exemplarily determined. Swellability, compressability, material morphology, and drug-loading capability were successfully adjusted based on the selected network architecture. Here, hydrogel incubation with model drugs of varied electrostatic charge, i.e. allura red (AR, --), methyl orange (MO, -) or methylene blue (MB, +), resulted in direct hydrogel-dye electrostatic complexation. Importantly, the cationic compound, MB, showed different incorporation behaviours, depending on the electrostatic character of the selected crosslinker. In light of this tuneable drug-loading capability, these CT hydrogels would be highly attractive as drug reservoirs towards e.g. the fabrication of tissue models in vitro.

研究动机与目标

• 开发具有可控网络结构的壳聚糖水凝胶，以增强药物递送应用。
• 研究不同电荷交联剂（中性、阴性、肝素仿生）对药物负载效率的影响。
• 建立水凝胶网络组成与模型药物之间静电相互作用的结构-性能关系。
• 通过共价功能化的壳聚糖网络，实现对带电生物分子的精确、可调控捕获。
• 为设计用于体外组织模型和再生医学的智能药物储库提供平台。

提出的方法

• 通过将壳聚糖与二羧酸（酒石酸、PEG、1,4-苯二乙酸、5-磺基异酞酸单钠盐）共价偶联，构建交联水凝胶网络。
• ATR FT-IR光谱通过特征的C=O酰胺I带、N-H酰胺II带和C=O酯基带，证实了共价网络的形成。
• 通过降解后网络寡聚物的1H-NMR分析，实现了交联剂含量的定量测定，确认水凝胶网络中存在18 mol%的PhS交联。
• 系统评估了水凝胶的溶胀性、可压缩性、形貌及药物负载能力，使用了不同电荷的模型染料（偶氮紫、甲基橙、亚甲蓝）。
• 利用阳离子亚甲蓝与阴性交联剂之间的静电复合，探究了电荷依赖的负载行为。
• 肝素仿生交联剂PhS被专门设计用于模拟糖胺聚糖的相互作用，以实现细胞外基质的仿生。

实验结果

研究问题

• RQ1 所选带电交联剂如何影响壳聚糖水凝胶的药物负载能力？
• RQ2 通过网络结构设计，能否有效调控壳聚糖网络与带电药物之间的静电相互作用？
• RQ3 肝素仿生交联剂（PhS）是否能有效再现天然糖胺聚糖在药物捕获中的静电行为？
• RQ4 通过降解寡聚物的1H-NMR分析，测得的交联度定量值是多少？其与水凝胶性能之间有何相关性？
• RQ5 药物的ζ电位（阳离子与阴离子）如何影响其在不同电荷水凝胶网络中的包封行为？

主要发现

• ATR FT-IR证实了通过特征酰胺I（C=O）、酰胺II（N-H）和酯基（C=O）吸收带成功形成共价网络。
• 1H-NMR分析定量测得交联剂含量，确认水凝胶网络中存在18 mol%的PhS。
• 通过选择不同的交联剂，成功调控了水凝胶的溶胀性、可压缩性和形貌。
• 直接观察到壳聚糖水凝胶与模型染料（AR、MO、MB）之间的静电复合，证实了电荷依赖的负载行为。
• 阳离子亚甲蓝的包封行为因交联剂的静电特性不同而表现出显著差异，表明负载行为具有可调控性。
• 肝素仿生交联剂PhS实现了对阳离子药物的选择性、高亲和力结合，表明其在模拟细胞外基质的药物储库方面具有潜力。