[论文解读] Two-Tier Mapper: a user-independent clustering method for global gene expression analysis based on topology

Rachel Jeitziner, Mathieu Carrière+4 more|arXiv (Cornell University)|Dec 21, 2017

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 26被引用 5

一句话总结

Two-Tier Mapper (TTMap) 是一种用户无关的、基于拓扑结构的全局基因表达分析聚类方法，采用两阶段方法：首先，超矩形偏差评估（HDA）识别并校正对照组中的异常值；其次，基于对照组拓扑偏差的数据驱动Mapper算法对测试样本进行聚类。TTMap 即使在小样本数据集中也能实现稳健、稳定且无需参数调整的聚类，揭示了与生物过程（如小鼠发情周期）相关的细微基因表达变化。

ABSTRACT

There is a growing need for unbiased clustering methods, ideally automated. We have developed a topology-based analysis tool called Two-Tier Mapper (TTMap) to detect subgroups in global gene expression datasets and identify their distinguishing features. First, TTMap discerns and adjusts for highly variable features in the control group and identifies outliers. Second, the deviation of each test sample from the control group in a high-dimensional space is computed and the test samples are clustered in a global and local network using a new topological algorithm based on Mapper. Validation of TTMap on both synthetic and biological datasets shows that it outperforms current clustering methods in sensitivity and stability; clustering is not affected by removal of samples from the control group, choice of normalization nor subselection of data. There is no user induced bias because all parameters are data-driven. Datasets can readily be combined into one analysis. TTMap reveals hitherto undetected gene expression changes in mouse mammary glands related to hormonal changes during the estrous cycle. This illustrates the ability to extract information from highly variable biological samples and its potential for personalized medicine.

研究动机与目标

• 为解决小样本基因表达数据集在聚类中存在高变异性和用户偏倚的挑战。
• 开发一种无需用户定义阈值或归一化选择的无参数、稳定的聚类方法。
• 在高度可变的样本（如激素周期样本）中检测到细微但具有生物学意义的基因表达变化。
• 实现在不引入批次效应扭曲结果的前提下，将多个数据集直接整合分析。
• 为基于拓扑数据分析的个性化医疗应用提供可扩展、自动化的工具。

提出的方法

• TTMap 以 log-2 尺度处理对照组（N）和测试组（T）的基因表达矩阵，并通过批次定义来考虑技术或生物学变异。
• 超矩形偏差评估（HDA）利用基于基因方差的数据驱动阈值，检测并替换对照组中异常的特征值。
• 通过每一样本被替换值的条形图可视化异常值检测结果，有助于识别高度可变的特征。
• 全局到局部Mapper（GtLMap）使用双层覆盖和专用距离度量，从测试样本的偏差模式中构建拓扑网络。
• 基于数据驱动的接近度参数确保无需用户输入即可实现自动、稳定的聚类。
• 生成的网络通过颜色编码的偏差程度可视化聚类结果，并输出差异表达基因列表。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于拓扑的方法是否能在无用户定义参数的情况下，从高变异性的微小基因表达数据集中检测到具有生物学意义的亚群？
• RQ2 在不同归一化方法和数据子集选择条件下，TTMap 相较于传统聚类方法在灵敏度和稳定性方面表现如何？
• RQ3 TTMap 是否能够识别与动态生物过程（如小鼠乳腺组织中的发情周期）相关的细微基因表达变化？
• RQ4 TTMap 在对照组样本被移除或数据预处理方式改变时，其鲁棒性如何？
• RQ5 使用拓扑数据分析是否能提升对线性方法无法捕捉的细微非线性表达模式的检测能力？

主要发现

• TTMap 在灵敏度和稳定性方面优于现有聚类方法，在不同归一化方法和数据子集选择下均保持一致结果。
• 聚类结果不受对照组样本移除的影响，表现出高度鲁棒性。
• TTMap 有效识别出此前未被发现的小鼠乳腺组织中与发情周期激素波动相关的基因表达变化。
• 该方法完全自动化，无用户定义参数，消除了用户引入的聚类结果偏倚。
• GtLMap 中的双层覆盖能有效捕捉偏差中的全局与局部模式，实现对细微生物亚结构的检测。
• TTMap 可直接将多个数据集整合到单一分析中，而不会引入批次效应相关的伪影。