[论文解读] Uncovering the effect of RNA polymerase steric interactions on gene expression noise: analytical distributions of nascent and mature RNA numbers

Juraj Szavits-Nossan, Ramon Grima|arXiv (Cornell University)|Apr 11, 2023

Gene Regulatory Network Analysis被引用 4

一句话总结

该论文构建了一个基因表达的解析模型，纳入了转录延伸过程中RNA聚合酶之间的位阻（排斥体积）相互作用，推导出新生RNA和成熟RNA数量的精确稳态分布。结果表明，位阻相互作用抑制了转录噪声，导致亚泊松波动——尤其在新生RNA中更为显著——同时在广泛参数条件下与标准的电话机模型保持一致。

ABSTRACT

The telegraph model is the standard model of stochastic gene expression, which can be solved exactly to obtain the distribution of mature RNA numbers per cell. A modification of this model also leads to an analytical distribution of the nascent RNA numbers. These solutions are routinely used for the analysis of single-cell data, including the inference of transcriptional parameters. However, these models neglect important mechanistic features of transcription elongation, such as the stochastic movement of RNA polymerases and their steric interactions. Here we construct a model of gene expression describing promoter switching between inactive and active states, binding of RNA polymerases in the active state, their stochastic movement including steric interactions along the gene, and their unbinding leading to a mature transcript that subsequently decays. We derive the steady-state distributions of the nascent and mature RNA numbers in two important limiting cases: constitutive expression and slow promoter switching. We show that RNA fluctuations are suppressed by steric interactions between RNA polymerases, and that this suppression can even lead to sub-Poissonian fluctuations; these effects are most pronounced for nascent RNA and less prominent for mature RNA, since the latter is not a direct sensor of transcription. We find a relationship between the parameters of our microscopic mechanistic model and those of the standard models that ensures excellent consistency in their prediction of the first and second RNA number moments over vast regions of parameter space, encompassing slow, intermediate, and rapid promoter switching, provided the RNA number distributions are Poissonian or super-Poissonian. Furthermore, we identify the limitations of inference from mature RNA data, specifically showing that it cannot differentiate between highly distinct RNA polymerase traffic patterns on a gene.

研究动机与目标

• 开发一个包含RNA聚合酶位阻相互作用的转录机制随机模型，超越标准的电话机模型。
• 在现实生物约束条件下，推导出新生和成熟RNA数量的精确解析稳态分布。
• 研究RNA聚合酶之间的位阻相互作用如何影响基因表达噪声，尤其与泊松或超泊松波动进行比较。
• 评估仅从成熟RNA数据推断转录动力学的局限性，特别是关于可区分的聚合酶通行模式的识别。
• 建立新机制模型与标准电话机模型之间参数的定量映射，以实现一致的预测。

提出的方法

• 将转录建模为双态启动子（开启/关闭），其中RNA聚合酶仅在激活状态下结合。
• 将RNA聚合酶沿基因移动建模为具有均匀跃迁速率和位阻排斥的完全不对称简单排斥过程（TASEP）。
• 通过考虑固定的延伸时间与随机解离事件，推导出新生RNA数量的稳态分布。
• 使用首达时间分析与拉普拉斯变换，计算启动子状态转换与RNA生成的时间依赖概率分布。
• 应用部分分式分解以反演拉普拉斯变换，获得完整概率分布的精确表达式。
• 将RNA数量分布的一阶与二阶矩（均值与方差）与标准电话机模型的结果进行比较，以评估一致性。

实验结果

研究问题

• RQ1 RNA聚合酶之间的位阻相互作用如何影响新生与成熟RNA数量的噪声？
• RQ2 位阻相互作用在多大程度上抑制了转录噪声？是否可能导致亚泊松波动？
• RQ3 新机制模型的参数如何映射到标准电话机模型的参数？该映射在多大的参数范围内有效？
• RQ4 仅凭成熟RNA数据能否区分基因上不同显著的RNA聚合酶通行模式？
• RQ5 启动子切换动力学（缓慢、中等、快速）对所推导解析解有效性的有何影响？

主要发现

• RNA聚合酶之间的位阻相互作用抑制了转录噪声，导致新生RNA数量出现亚泊松波动，尤其在高转录负荷下更为显著。
• 与成熟RNA相比，位阻相互作用对新生RNA的噪声抑制更为显著，因为成熟RNA对聚合酶通行动力学的直接敏感性较低。
• 在缓慢、中等和快速启动子切换状态下，该模型对RNA数量分布的一阶与二阶矩的预测与标准电话机模型高度一致，前提是分布为泊松或超泊松分布。
• 这是首次在包含位阻相互作用的模型中推导出新生RNA数量分布的解析解，使得转录参数的精确推断成为可能。
• 仅凭成熟RNA数据无法区分高度不同的RNA聚合酶通行模式，揭示了当前推断实践中的根本局限性。
• 所推导的拉普拉斯变换概率生成函数允许精确反演，从而实现对稳态分布的完整解析表征。