[论文解读] Understanding cytoskeletal avalanches using mechanical stability analysis

Carlos Floyd, Herbert Levine+2 more|arXiv (Cornell University)|Jun 2, 2020

Cellular Mechanics and Interactions参考文献 91被引用 38

一句话总结

本研究通过最小化肌动蛋白-肌球蛋白细胞骨架网络的基于代理的模拟，表明机械能的累积与释放表现出非对称的、重尾统计特性，表明存在类似雪崩的动力学。关键发现是，大规模能量释放事件——与集体丝重组和机械不稳定性相关——在细胞地震发生前出现，这与基于海森矩阵特征谱训练的机器学习模型预测一致，将细胞地震与机械网络不稳定性联系起来。

ABSTRACT

Eukaryotic cells are mechanically supported by a polymer network called the cytoskeleton, which consumes chemical energy to dynamically remodel its structure. Recent experiments in vivo have revealed that this remodeling occasionally happens through anomalously large displacements, reminiscent of earthquakes or avalanches. These cytoskeletal avalanches might indicate that the cytoskeleton's structural response to a changing cellular environment is highly sensitive, and they are therefore of significant biological interest. However, the physics underlying "cytoquakes" is poorly understood. Here, we use agent-based simulations of cytoskeletal self-organization to study fluctuations in the network's mechanical energy. We robustly observe non-Gaussian statistics and asymmetrically large rates of energy release compared to accumulation in a minimal cytoskeletal model. The large events of energy release are found to correlate with large, collective displacements of the cytoskeletal filaments. We also find that the changes in the localization of tension and the projections of the network motion onto the vibrational normal modes are asymmetrically distributed for energy release and accumulation. These results imply an avalanche-like process of slow energy storage punctuated by fast, large events of energy release involving a collective network rearrangement. We further show that mechanical instability precedes cytoquake occurrence through a machine learning model that dynamically forecasts cytoquakes using the vibrational spectrum as input. Our results provide the first connection between the cytoquake phenomenon and the network's mechanical energy and can help guide future investigations of the cytoskeleton's structural susceptibility.

研究动机与目标

• 研究活体内观察到的细胞骨架雪崩（'细胞地震'）的物理起源。
• 确定这些大尺度结构重排是否由涉及缓慢能量储存与快速释放的雪崩样动力学引起。
• 通过网络能量与振动模式分析，检验机械稳定性在触发细胞地震中的作用。
• 利用基于机械网络特性的机器学习，开发细胞地震的预测模型。
• 探讨细胞地震作为细胞过程中高机械敏感性的机制的生物学意义。

提出的方法

• 使用MEDYAN模拟最小化肌动蛋白网络，对肌动蛋白丝、肌球蛋白马达和桥接蛋白进行建模，模拟ATP驱动的活性。
• 追踪随时间的机械能累积与释放，以分析统计分布。
• 通过分析网络位移、张力局域化以及投影到振动正则模式，检测能量累积与释放之间的非对称性。
• 应用机器学习（使用scikit-learn）基于机械能函数的海森矩阵特征谱预测细胞地震。
• 通过海森矩阵分析评估机械稳定性，并将其与即将发生的细胞地震事件相关联。
• 通过改变系统尺寸和化学浓度进行稳健性检验，以确认雪崩行为的内在性质。

实验结果

研究问题

• RQ1 细胞骨架网络是否表现出以非对称能量累积与释放为特征的雪崩样动力学？
• RQ2 大规模细胞骨架位移是否与能量释放事件期间的集体、协调的丝重组相关？
• RQ3 能否通过海森矩阵特征谱量化机械不稳定性，以预测细胞地震的开始？
• RQ4 能量涨落的统计非对称性在不同系统参数和尺寸下是否具有鲁棒性？
• RQ5 振动正则模式在区分能量累积与释放阶段中起什么作用？

主要发现

• 机械能释放的统计分布显著比累积的分布更重尾，表明能量动力学存在强烈非对称性。
• 大规模能量释放事件始终与细胞骨架丝的集体、大尺度重排相关，证实了雪崩样行为。
• 在细胞地震期间，张力的局域化变得空间上弥散，表明在大尺度释放前结构一致性发生丧失。
• 网络运动投影到振动正则模式的分布，在能量累积与释放阶段表现出非对称性，表明存在不同的动力学状态。
• 基于海森矩阵特征谱训练的机器学习模型成功实现实时预测细胞地震，表明机械不稳定性先于事件发生。
• 观察到的雪崩动力学及机械稳定性的预测能力在系统尺寸和化学浓度变化下均保持稳健，表明这是网络的内在行为。