[论文解读] Universal relationship in gene-expression changes for cells in steady-growth state

Kunihiko Kaneko, Chikara Furusawa+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 14, 2014

Bacterial Genetics and Biotechnology参考文献 17被引用 14

一句话总结

本文提出了一条普遍规律，描述了在稳态生长条件下细胞内基因表达变化的规律，表明所有基因的表达对数值变化与种群生长速率的变化成正比。该理论基于所有细胞组分在分裂时必须加倍的约束条件推导得出，经由大肠杆菌在多种压力条件下的转录组数据验证，揭示了表达变化中存在一种全局性的、与生长速率相关的相关性。

ABSTRACT

Cells adapt to different conditions by altering a vast number of components, which is measurable using transcriptome analysis. Given that a cell undergoing steady growth is constrained to sustain each of its internal components, the abundance of all the components in the cell has to be roughly doubled during each cell division event. From this steady-growth constraint, expression of all genes is shown to change along a one-parameter curve in the state space in response to the environmental stress. This leads to a global relationship that governs the cellular state: By considering a relatively moderate change around a steady state, logarithmic changes in expression are shown to be proportional across all genes, upon alteration of stress strength, with the proportionality coefficient given by the change in the growth rate of the cell. This theory is confirmed by transcriptome analysis of Escherichia Coli in response to several stresses.

研究动机与目标

• 识别细胞适应过程中高维基因表达变化的普遍宏观关系。
• 基于稳态生长约束（即每次分裂时所有细胞组分均加倍）推导理论框架。
• 检验所有基因的对数表达变化是否与种群生长速率的变化成正比。
• 利用大肠杆菌在多种环境压力下的转录组数据验证该理论。
• 建立以生长速率作为单一控制变量的细胞适应宏观描述。

提出的方法

• 基于所有细胞内组分在稳态生长下每次分裂必须加倍的约束，推导普遍关系的理论。
• 在稳态附近对基因表达变化进行线性化，得出对数表达变化与生长速率变化之间的正比关系。
• 在表达空间中使用单参数曲线，其中生长速率 μ 作为全局表达变化的唯一控制参数。
• 将该模型应用于大肠杆菌在各种压力下的转录组数据，以检验预测的正比关系。
• 引入环境和遗传扰动，以评估该理论在不同类型压力下的普适性。
• 当存在振荡动力学时，使用振荡周期内的平均生长速率 μ_i，以保持理论的有效性。

实验结果

研究问题

• RQ1 在适应过程中，是否存在一种普遍的、与生长速率相关的规律，控制所有基因的全局表达变化？
• RQ2 稳态生长约束（即每次分裂时所有组分均加倍）是否能导出基因表达变化的单参数描述？
• RQ3 在不同环境压力下，基因间对数表达变化与种群生长速率变化的相关性在多大程度上成立？
• RQ4 该理论在遗传扰动下是否依然成立？能否描述适应性进化？
• RQ5 线性化近似在描述大规模表达变化时的适用范围是什么？

主要发现

• 所有基因的表达对数变化与种群生长速率的变化成正比，比例系数等于生长速率的变化量。
• 该理论能准确预测大肠杆菌在多种压力（包括抗生素和营养变化）下的转录组数据中观察到的表达变化相关性。
• 即使生长速率降低至原始值的一半以下，该正比关系依然成立，表明线性化近似的鲁棒性。
• 该关系可扩展至遗传扰动，表明适应性进化可按生长速率依赖的方式逆转压力诱导的表达变化。
• 即使某些组分丢失或新组分出现，只要其影响有限，该理论仍近似成立。
• 该模型可广泛适用于任何具有稳态生长的系统，包括多细胞生物和生态系统，只需将细胞类型或物种视为可复制单元。