[论文解读] Utilising Graph Machine Learning within Drug Discovery and Development

Thomas Gaudelet, Ben Day+12 more|arXiv (Cornell University)|Dec 9, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 212被引用 6

一句话总结

本文全面综述了图机器学习（GML）在药物发现与开发中的应用，展示了图神经网络（GNNs）等GML模型如何实现对生物分子相互作用、多组学数据和知识图谱的结构化表示。研究突出展示了在靶点鉴定、从头药物设计及药物重定位方面的最先进成果，且已有药物重定位的早期临床验证，表明GML有望成为生物医学人工智能的基础性框架。

ABSTRACT

Graph Machine Learning (GML) is receiving growing interest within the pharmaceutical and biotechnology industries for its ability to model biomolecular structures, the functional relationships between them, and integrate multi-omic datasets - amongst other data types. Herein, we present a multidisciplinary academic-industrial review of the topic within the context of drug discovery and development. After introducing key terms and modelling approaches, we move chronologically through the drug development pipeline to identify and summarise work incorporating: target identification, design of small molecules and biologics, and drug repurposing. Whilst the field is still emerging, key milestones including repurposed drugs entering in vivo studies, suggest graph machine learning will become a modelling framework of choice within biomedical machine learning.

研究动机与目标

• 整合药物开发全流程中图机器学习（GML）的当前应用，涵盖从靶点鉴定到临床开发的各个阶段。
• 解决利用基于图的建模整合异构且相互关联的生物医学数据（如基因组学、蛋白质组学、临床记录）的挑战。
• 评估GML在提升预测准确性并实现体外假说生成方面，对降低药物发现成本和缩短研发周期的潜力。
• 识别GML在生物医学中面临的关键技术与生物学局限，包括过度平滑、数据稀疏性及生物复杂性。
• 倡导将GML作为精准医学与药物开发中数据整合与多模态分析的变革性框架。

提出的方法

• 利用图神经网络（GNNs）将分子结构建模为图结构，其中原子作为节点，化学键作为边。
• 使用知识图嵌入方法（如TransD、Node2Vec）从文献和临床数据中表示药物、基因、疾病和不良反应之间的关系。
• 在知识图上应用链接预测任务，以生成药物重定位的假说，尤其针对罕见疾病。
• 将多组学数据（如单细胞RNA-seq、蛋白质组学）整合到图结构表示中，以建模细胞信号传导和调控网络。
• 利用对比学习与位置编码缓解GNN的局限性，如过度平滑和信息传播不足。
• 利用主动学习优先选择来自不完整生物医学知识图谱的高置信度预测进行实验验证。

实验结果

研究问题

• RQ1 图机器学习如何有效建模药物发现中的生物分子结构及其功能关系？
• RQ2 GML在药物开发全流程（从靶点鉴定到临床测试）中的关键应用场景有哪些？
• RQ3 GML在药物重定位和从头药物设计中，能在多大程度上提升预测准确性并缩短时间和成本？
• RQ4 GNN在建模复杂生物系统时面临的主要理论与实践局限是什么？
• RQ5 如何利用GML整合多组学与临床数据，以实现对疾病生物学的系统性理解？

主要发现

• GML在建模分子图和导航复杂生物知识图谱方面已达到最先进水平，能够准确预测药物-疾病关联。
• 基于GML的药物重定位项目已产生可推进至动物实验的假说，显示出实际转化潜力。
• 考虑文献来源关联不确定性的知识图嵌入方法，成功识别出针对罕见疾病的高潜力重定位候选药物。
• GNN被用于指导从头小分子设计及重定位药物的体外/体内测试，早期研究（如Stokes et al., 2020）已成功生成可行的候选药物。
• 尽管取得进展，过度平滑、过度压缩及数据稀疏性等挑战依然存在，尤其在建模如随机基因表达等动态生物过程时更为显著。
• 主动学习与空间多组学数据（如空间转录组学和CRISPR筛选数据）的整合，正成为减少模型不确定性并提升生物保真度的关键策略。