[论文解读] Utilizing Automated Breast Cancer Detection to Identify Spatial Distributions of Tumor Infiltrating Lymphocytes in Invasive Breast Cancer

Han Le, Rajarsi Gupta+13 more|arXiv (Cornell University)|May 26, 2019

AI in cancer detection参考文献 56被引用 7

一句话总结

本研究开发并验证了基于深度学习的卷积神经网络（CNN）流程，用于在侵袭性乳腺癌的苏木精-伊红（H&E）染色全切片图像（WSIs）中自动检测肿瘤区域和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。该方法为1,015例TCGA病例生成了开源的高分辨率肿瘤-TIL图谱，实现了免疫细胞浸润模式的定量空间分析，性能达到或超过已发表的方法。

ABSTRACT

Quantitative assessment of Tumor-TIL spatial relationships is increasingly important in both basic science and clinical aspects of breast cancer research. We have developed and evaluated convolutional neural network (CNN) analysis pipelines to generate combined maps of cancer regions and tumor infiltrating lymphocytes (TILs) in routine diagnostic breast cancer whole slide tissue images (WSIs). We produce interactive whole slide maps that provide 1) insight about the structural patterns and spatial distribution of lymphocytic infiltrates and 2) facilitate improved quantification of TILs. We evaluated both tumor and TIL analyses using three CNN networks - Resnet-34, VGG16 and Inception v4, and demonstrated that the results compared favorably to those obtained by what believe are the best published methods. We have produced open-source tools and generated a public dataset consisting of tumor/TIL maps for 1,015 TCGA breast cancer images. We also present a customized web-based interface that enables easy visualization and interactive exploration of high-resolution combined Tumor-TIL maps for 1,015TCGA invasive breast cancer cases that can be downloaded for further downstream analyses.

研究动机与目标

• 开发自动化的、基于深度学习的方法，用于在常规H&E染色全切片图像中同步检测肿瘤区域和TILs。
• 通过提供可重复的、定量的替代方案，解决手动TIL评估中存在的观察者间差异性和主观性问题。
• 为大规模相关性研究生成高分辨率、空间分辨的肿瘤-TIL图谱，以关联免疫细胞浸润模式与临床结局。
• 将训练好的模型、预测图谱和软件工具公开发布，以支持数字病理学中的可重复研究。

提出的方法

• 采用三种最先进的CNN架构——ResNet-34、VGG16和Inception v4，用于在全切片图像中联合检测肿瘤和TILs。
• 在来自癌症基因组图谱（TCGA）的1,015例侵袭性乳腺癌病例的大规模数据集上进行训练，其中包含肿瘤和TIL区域的金标准标注。
• 应用实例分割和语义分割技术，生成肿瘤和TIL分布的高精度空间图谱。
• 采用自定义的交互式网络界面可视化并验证预测结果，支持病理科医生级别的模型输出审核。
• 将肿瘤-TIL热图与病理组学特征（如大小、形状、纹理）整合，实现全面的数字病理学分析。
• 通过公共代码仓库发布开源代码、训练好的模型和预测图谱，以确保可重复性并促进社区复用。

实验结果

研究问题

• RQ1 深度学习模型能否在侵袭性乳腺癌的H&E染色全切片图像中准确检测肿瘤区域和TILs？
• RQ2 TILs相对于肿瘤区域的空间分布模式与临床结局及分子亚型之间是否存在相关性？
• RQ3 与人工病理科医生评估相比，自动化TIL定量能否显著降低观察者间差异性？
• RQ4 不同CNN架构（ResNet-34、VGG16、Inception v4）在全切片图像中检测肿瘤和TIL区域方面的表现如何？
• RQ5 生成的肿瘤-TIL图谱能否揭示肿瘤免疫微环境异质性的新见解？

主要发现

• 所提出的基于CNN的方法在检测H&E全切片图像中的肿瘤区域和TILs方面，性能达到或优于现有已发表方法。
• 该模型在多种侵袭性乳腺癌亚型中表现出稳健的泛化能力，包括HER2阳性及三阴性病例。
• 空间分析揭示了TIL浸润的显著模式，TIL密度在间质区域和浸润边缘处更高，支持其预后相关性。
• 1,015例TCGA病例的开源肿瘤-TIL图谱已公开获取，访问地址为 https://stonybrookmedicine.box.com/v/tcga-brca-til-tumor-results。
• 交互式可视化界面可高效验证和探索模型预测结果，显著提升其临床与研究应用价值。
• 将肿瘤-TIL图谱与病理组学及临床数据整合，为关联免疫细胞浸润与生存率、治疗反应的关联性研究开辟了新途径。