[论文解读] Utilizing gene regulatory information to speed up the calculation of elementary flux modes

Christian Jungreuthmayer, David E. Ruckerbauer+1 more|arXiv (Cornell University)|Aug 9, 2012

Microbial Metabolic Engineering and Bioproduction参考文献 2被引用 4

一句话总结

本文提出了一种新颖方法，通过将基因调控信息整合到 efmtool 框架中，加速基因组规模代谢网络中基本通量模式（EFMs）的计算。通过在二进制算法早期应用转录调控规则，生物上不可行的模式在迭代过程中被剔除，与标准 EFM 计算相比，运行时间减少 79%，内存使用减少 53%，磁盘空间减少 99%。

ABSTRACT

Despite the significant progress made in recent years, the computation of the complete set of elementary flux modes of large or even genome-scale metabolic networks is still impossible. We introduce a novel approach to speed up the calculation of elementary flux modes by including transcriptional regulatory information into the analysis of metabolic network. Taking into account gene regulation dramatically reduces the solution space and allows the presented algorithm to constantly eliminate biologically infeasible modes at an early stage of the computation procedure. Thereby, the computational costs, such as runtime, memory usage and disk space are considerably reduced. Consequently, using the presented mode elimination algorithm pushes the size of metabolic networks that can be studied by elementary flux modes to new limits.

研究动机与目标

• 解决在大型或基因组规模代谢网络中计算所有基本通量模式（EFMs）的计算不可行性问题。
• 克服 EFM 计算中因组合爆炸而限制复杂网络分析的问题。
• 将具有生物相关性的基因调控约束整合到 EFM 计算流程中，以尽早剔除非生物学可行的解。
• 在保留所有生物上可行 EFM 的前提下，降低计算成本——包括运行时间、内存使用和磁盘空间。
• 通过利用调控信息，将 EFM 分析的适用范围扩展到更大、更复杂的代谢网络。

提出的方法

• 扩展开源软件 efmtool，通过其二进制方法实现 EFM 计算，并集成基因调控规则。
• 将每个 EFM 表示为二进制向量，以指示反应的激活/非激活状态，从而实现通过调控逻辑进行早期过滤。
• 在迭代的二进制模式生成过程中，应用转录调控规则（如布尔逻辑）检测并剔除不可行模式。
• 在二进制表示中使用双描述法，以保持数值精度的同时实现高效过滤。
• 对反应进行排序，优先处理参与调控规则的反应，以加速不可行模式的早期剔除。
• 执行预处理和后处理，以在应用调控约束的同时保持与现有 EFM 工作流的兼容性。

实验结果

研究问题

• RQ1 在大型代谢网络中，整合基因调控信息是否能显著减轻 EFM 计算的计算负担？
• RQ2 在 EFM 计算过程中，调控规则的整合在哪个阶段对模式剔除最有效？
• RQ3 调控约束在多大程度上能减少候选 EFM 的数量，同时不丢失具有生物学意义的通路？
• RQ4 调控规则的整合如何影响运行时间、内存使用和磁盘空间等关键计算指标？
• RQ5 该方法能否将可进行完整 EFM 分析的代谢网络的上限规模扩展？

主要发现

• 整合基因调控信息后，总 EFM 计算时间从 34.1 小时减少至 7.1 小时，减少 79%。
• 内存使用从 153 GB 降低至 73 GB，减少 53%，原因是迭代过程中存储的模式更少。
• 磁盘空间使用从 251 GB 降低至 2.3 GB，减少 99%，主要归因于剔除了 1.496 亿个不可行模式。
• 在迭代阶段共剔除了 168.6 万个不可行模式，其中大部分减少源于失去的父模式，这些父模式本会生成大量子模式。
• 带有调控约束的 EFM 数量从 2.263 亿个减少至 210 万个，表明解空间被大幅剪枝。
• 首次模式剔除发生在第 10 次迭代，表明调控过滤在计算过程早期即开始生效。