[论文解读] Variational Autoencoder for Anti-Cancer Drug Response Prediction

Hongyuan Dong, Jiaqing Xie+2 more|arXiv (Cornell University)|Aug 22, 2020

Gene expression and cancer classification参考文献 29被引用 13

一句话总结

本文提出了一种混合深度学习模型，结合变分自编码器（VAEs）和多层感知机（MLP），利用基因表达和分子结构数据预测抗癌药物反应。GeneVAE 和 JTVAE 模型分别将基因和药物数据编码为低维潜在空间，实现了对 ln(IC50) 值的精确预测，跨泛癌细胞系的平均 R² 达到 0.845，并具备生成新颖、有效抗癌化合物的能力。

ABSTRACT

Cancer is a primary cause of human death, but discovering drugs and tailoring cancer therapies are expensive and time-consuming. We seek to facilitate the discovery of new drugs and treatment strategies for cancer using variational autoencoders (VAEs) and multi-layer perceptrons (MLPs) to predict anti-cancer drug responses. Our model takes as input gene expression data of cancer cell lines and anti-cancer drug molecular data and encodes these data with our {\sc {GeneVae}} model, which is an ordinary VAE model, and a rectified junction tree variational autoencoder ({\sc JTVae}) model, respectively. A multi-layer perceptron processes these encoded features to produce a final prediction. Our tests show our system attains a high average coefficient of determination ($R^{2} = 0.83$) in predicting drug responses for breast cancer cell lines and an average $R^{2} = 0.845$ for pan-cancer cell lines. Additionally, we show that our model can generates effective drug compounds not previously used for specific cancer cell lines.

研究动机与目标

• 通过使用多组学数据预测药物反应，加速抗癌药物发现。
• 开发一种可生成新颖、有效抗癌化合物的生成模型。
• 通过联合建模基因表达和分子结构数据，提高预测准确性。
• 减少药物开发中对昂贵且耗时的实验筛选的依赖。

提出的方法

• 使用标准 VAE（GeneVAE），配备两层全连接编码器和解码器层，将癌细胞系的基因表达谱编码为潜在空间。
• 采用修正的接合树变分自编码器（JTVAE）将 SMILES 字符串表示的分子结构编码为连续潜在空间，确保生成化合物的化学有效性。
• 通过多层感知机（MLP）将编码后的基因和药物潜在向量进行融合，以预测药物-细胞系对的 ln(IC50) 值。
• 在 CCLE 基因表达数据、GDSC 药物反应数据和 ZINC 分子结构数据上端到端训练模型，并使用 CGC 基因数据集进行数据过滤。
• 应用 t-SNE 可视化以确认 GeneVAE 在潜在空间中保留了组织类型聚类。
• 使用 JTVAE 潜在空间中的欧几里得距离衡量分子相似性，并验证结构相关性。

实验结果

研究问题

• RQ1 基于 VAE 的模型能否有效将基因表达和分子结构数据编码为有意义的低维表示，以支持药物反应预测？
• RQ2 与仅使用单一模态的模型相比，整合基因表达和分子数据是否能提升预测性能？
• RQ3 JTVAE 组件能否生成新颖、化学上有效的化合物，并具有潜在的抗癌活性？
• RQ4 该模型在包括泛癌和乳腺癌细胞系在内的多种癌种中泛化能力如何？

主要发现

• 该模型在泛癌细胞系中预测抗癌药物反应的平均决定系数（R²）达到 0.845。
• 在乳腺癌细胞系中，该模型的 R² 达到 0.830，表明其在主要癌种上具有出色的预测性能。
• GeneVAE 的潜在向量保留了关键生物学结构，t-SNE 可视化显示组织类型在潜在空间中仍保持清晰分离。
• JTVAE 中具有相似潜在向量的药物（如 MG132 和 Proteasome）共享功能团和分子亚结构，证实了结构相关性。
• 尽管结构高度相似，该模型在 HCC1187 细胞系中仍能正确区分 MG132 和 Proteasome 的药物反应，预测的 ln(IC50) 值接近实际值。
• 该模型展示了生成能力，能够生成训练数据中不存在的新颖、有效的化合物，支持其在从头药物发现中的应用价值。