[论文解读] Variational Mixtures of ODEs for Inferring Cellular Gene Expression Dynamics

Yichen Gu, David Blaauw+1 more|arXiv (Cornell University)|Jul 9, 2022

Gene Regulatory Network Analysis被引用 6

一句话总结

该论文提出 VeloVAE，一种变分混合常微分方程（ODE）模型，可从未知时间戳的单细胞 RNA 测序数据中联合推断潜在细胞时间与状态。通过将基因表达的生物化学知识嵌入深度生成模型，该方法在伪时间估计、分支动力学预测和未来状态预测方面优于当前最先进的方法（如 scVelo），尤其在多谱系分化情景下表现更优。

ABSTRACT

A key problem in computational biology is discovering the gene expression changes that regulate cell fate transitions, in which one cell type turns into another. However, each individual cell cannot be tracked longitudinally, and cells at the same point in real time may be at different stages of the transition process. This can be viewed as a problem of learning the behavior of a dynamical system from observations whose times are unknown. Additionally, a single progenitor cell type often bifurcates into multiple child cell types, further complicating the problem of modeling the dynamics. To address this problem, we developed an approach called variational mixtures of ordinary differential equations. By using a simple family of ODEs informed by the biochemistry of gene expression to constrain the likelihood of a deep generative model, we can simultaneously infer the latent time and latent state of each cell and predict its future gene expression state. The model can be interpreted as a mixture of ODEs whose parameters vary continuously across a latent space of cell states. Our approach dramatically improves data fit, latent time inference, and future cell state estimation of single-cell gene expression data compared to previous approaches.

研究动机与目标

• 解决在细胞时间未被观测且发育过程异步的情况下，从单细胞 RNA-seq 数据中推断基因表达动态的挑战。
• 通过学习连续的潜在时间与状态表征，建模复杂的分支细胞命运转变，以捕捉细胞类型特异的动力学。
• 通过在深度生成框架中整合基因表达的机制性知识，改进现有方法（如 scVelo）的性能。
• 在缺乏纵向细胞追踪的情况下，实现对未来基因表达状态的准确预测。
• 提供一种概率性、可扩展的框架，用于建模具有可解释生物潜在变量的发育轨迹。

提出的方法

• 该模型采用变分自编码器（VAE）架构，其潜在空间由细胞状态与潜在时间参数化，解码器为连续 ODE 混合模型。
• 每个细胞的基因表达被建模为时变 ODE 系统的解，其参数由细胞的潜在状态决定，反映转录与剪接的生物学机制。
• ODE 描述了未剪接（u）和剪接后（s）mRNA 的动态，基于基因表达的生物化学过程，用于约束深度生成模型中的似然函数。
• 通过摊销变分推断推断潜在时间与状态，编码器将观测到的单细胞 RNA-seq 图谱映射到时间与状态的后验分布。
• 模型联合优化重构损失与变分下界，实现动态与未知观测时间的端到端联合学习。
• 该方法可生成连续、可解释的细胞状态轨迹，准确捕捉细胞命运决定中的分叉与不确定性。

实验结果

研究问题

• RQ1 具有嵌入生物先验的 ODE 的深度生成模型，能否联合推断未知细胞时间与单细胞 RNA-seq 数据中的基因表达动态？
• RQ2 与现有伪时间和 RNA 速度方法相比，此类模型在捕捉分支发育轨迹方面表现如何？
• RQ3 将基因表达的机制性知识整合进来，在多大程度上提升了潜在变量推断的可解释性与准确性？
• RQ4 该模型能否以高于当前最先进方法（如 scVelo）的精度预测未来基因表达状态？
• RQ5 该模型在细胞命运决定过程中如何表征不确定性？这种表征是否符合生物学预期？

主要发现

• VeloVAE 在拟合单细胞 RNA-seq 数据方面显著优于 scVelo，尤其在捕捉多谱系分化中的分支动力学方面表现突出。
• 该模型在 PE 数据集中准确预测了 RNA 速度向量，VeloVAE 显示出与终末细胞类型（alpha、beta、delta、epsilon）更优的对齐性，优于 scVelo。
• 细胞状态随时间连续演化，不确定性（以变异系数衡量）在分叉点达到峰值，例如导管细胞在选择进入细胞周期或 Ngn3 祖细胞命运时。
• 该模型成功推断出全部六个测试数据集（包括胰腺、齿状回和全小鼠大脑）的潜在时间与状态，且具有稳定的生物学可解释性。
• VeloVAE 实现了具有竞争力的运行效率，在单张 GPU 上训练全小鼠大脑数据集（600 个周期）耗时约 5 小时，得益于小批量优化，其可扩展性优于 scVelo。
• 该模型的潜在变量（时间与状态）具有生物学意义，细胞状态轨迹反映了已知的发育路径与分叉点。