[论文解读] VIMCO: Variational Inference for Multiple Correlated Outcomes in Genome-wide Association Studies

Xingjie Shi, Yuling Jiao+5 more|arXiv (Cornell University)|Jul 27, 2018

Genetic Associations and Epidemiology参考文献 13被引用 4

一句话总结

VIMCO 是一种用于全基因组关联研究的变分贝叶斯方法，通过在多变量线性混合模型框架内使用变分推理，联合建模多个相关性状，以识别与遗传位点相关的特定性状。当性状相关时，该方法在统计效能上优于单性状分析，而在性状不相关时仍保持相当的性能。

ABSTRACT

In Genome-Wide Association Studies (GWAS) where multiple correlated traits have been measured on participants, a joint analysis strategy, whereby the traits are analyzed jointly, can improve statistical power over a single-trait analysis strategy. There are two questions of interest to be addressed when conducting a joint GWAS analysis with multiple traits. The first question examines whether a genetic loci is significantly associated with any of the traits being tested. The second question focuses on identifying the specific trait(s) that is associated with the genetic loci. Since existing methods primarily focus on the first question, this paper seeks to provide a complementary method that addresses the second question. We propose a novel method, Variational Inference for Multiple Correlated Outcomes (VIMCO), that focuses on identifying the specific trait that is associated with the genetic loci, when performing a joint GWAS analysis of multiple traits, while accounting for correlation among the multiple traits. We performed extensive numerical studies and also applied VIMCO to analyze two datasets. The numerical studies and real data analysis demonstrate that VIMCO improves statistical power over single-trait analysis strategies when the multiple traits are correlated and has comparable performance when the traits are not correlated.

研究动机与目标

• 解决现有方法仅关注检测与多个性状的任何关联，但无法识别具体哪些性状相关的问题。
• 开发一种计算高效的算法，用于在联合分析相关性状的全基因组关联研究中识别与遗传位点相关的特定性状。
• 为 GEMMA 中的 mvLMM 提供互补方法，聚焦于性状特异性关联检测，而非整体显著性。
• 在性状相关时提升多变量全基因组关联研究的统计效能，同时在性状不相关时保持性能稳定。

提出的方法

• VIMCO 采用多变量线性模型，联合建模表型和基因型，并通过精度矩阵捕捉性状间的相关性。
• 使用变分贝叶斯期望最大化（VBEM）算法近似遗传效应和性状相关性后验分布，实现计算可扩展性。
• 该方法将遗传效应矩阵 $\mathbf{B}$ 建模为稀疏矩阵，通过后验包含概率识别与特定性状相关的 SNP。
• 通过协方差结构引入随机效应，以考虑个体间的群体结构和亲缘关系。
• 变分推理框架使该方法能够在全基因组数据上实现高效计算，收敛性通过证据下界（ELBO）进行监控。
• 使用 BVSR 或 sLMM 的初始估计值加速 VBEM 算法的收敛。

实验结果

研究问题

• RQ1 联合全基因组关联研究方法是否能识别出与遗传位点相关的特定性状，而不仅检测到任何关联？
• RQ2 当性状相关时，VIMCO 检测性状特异性关联的能力与单性状分析相比如何？
• RQ3 当性状不相关时，VIMCO 是否能保持与单性状方法相当的性能？
• RQ4 VIMCO 在具有多个相关性状的全基因组数据上能否实现高效扩展？

主要发现

• 在 NFBC1966 数据集中，强相关的血脂性状下，VIMCO 识别出 16 个与至少一个性状相关的 SNP，优于 BVSR（9 个 SNP）和 sLMM（1 个 SNP）。
• 对于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），VIMCO 识别出 16 个 SNP，而 BVSR 识别出 14 个，sLMM 仅识别出 2 个，显示出更高的检测效能。
• 在 SINDI 数据集中，眼病性状弱相关（rho ≤ 0.16），VIMCO 的性能与单性状方法相当，识别出 2 个与角膜厚度（CCT）相关的 SNP，其中 1 个（rs12447690）也由 sLMM 检测到（p = 5.5 × 10⁻⁹）。
• 在 NFBC1966 数据集上，VIMCO 在 BVSR 初始估计 1.2 小时后，于 2.5 小时内实现收敛，表明其在大规模全基因组关联研究中具备计算可行性。
• 该方法在高相关性和低相关性性状场景下均保持稳健性能，通过全局 FDR 临界值实现一致的错误发现率控制。
• VIMCO 的曼哈顿图清晰显示了性状特异性关联，红色线条表示全局 FDR 为 0.1，结果与已知生物学关联一致（如 ZNF469 基因与 CCT 关联）。