[论文解读] Virtual Screening of Plant Metabolites against Main protease, RNA-dependent RNA polymerase and Spike protein of SARS-CoV-2: Therapeutics option of COVID-19

Parvez Msa, Azim Kf+7 more|arXiv (Cornell University)|May 22, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 44被引用 7

一句话总结

本研究采用体外虚拟筛选和分子对接方法，评估117种植物来源的治疗剂对SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）、RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）及刺突（S）糖蛋白的抑制活性。阿佐苯并查尔酮在RdRp上表现出最强的结合亲和力（-15.9 kcal/mol），而利福平在Mpro上表现出最高的亲和力（-16.3 kcal/mol），表明其具有作为重新定位抗病毒候选药物的高潜力，且具有良好的ADME特性。

ABSTRACT

Covid-19, a serious respiratory complications caused by SARS-CoV-2 has become one of the global threat to human healthcare system. The present study evaluated the possibility of plant originated approved 117 therapeutics against the main protease protein (MPP), RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) and spike protein (S) of SARS-CoV-2 including drug surface analysis by using molecular docking through drug repurposing approaches. The molecular interaction study revealed that Rifampin (-16.3 kcal/mol) were topmost inhibitor of MPP where Azobechalcone were found most potent plant therapeutics for blocking the RdRp (-15.9 kcal /mol) and S (-14.4 kcal/mol) protein of SARS-CoV-2. After the comparative analysis of all docking results, Azobechalcone, Rifampin, Isolophirachalcone, Tetrandrine and Fangchinoline were exhibited as the most potential inhibitory plant compounds for targeting the key proteins of SARS-CoV-2. However, amino acid positions; H41, C145, and M165 of MPP played crucial roles for the drug surface interaction where F368, L371, L372, A375, W509, L514, Y515 were pivotal for RdRP. In addition, the drug interaction surface of S proteins also showed similar patterns with all of its maximum inhibitors. ADME analysis also strengthened the possibility of screened plant therapeutics as the potent drug candidates against SARS-C with the highest drug friendliness.

研究动机与目标

• 鉴定具有潜在抑制活性的植物来源化合物，作用于SARS-CoV-2的关键蛋白：主要蛋白酶（Mpro）、RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）及刺突（S）糖蛋白。
• 通过体外分子对接方法评估这些化合物的分子相互作用特征及结合亲和力。
• 通过ADME分析评估优选候选化合物的类药物性质和药代动力学潜力。
• 优先筛选潜在可重新定位为治疗COVID-19的先导化合物。

提出的方法

• 利用分子对接模拟对117种植物来源、已获批临床应用的治疗剂进行SARS-CoV-2靶点蛋白的虚拟筛选。
• 采用标准软件协议进行对接分析，以预测结合亲和力（单位：kcal/mol）及与关键氨基酸残基的相互作用模式。
• 通过蛋白质-配体复合物的相互作用图谱，识别参与配体结合的关键氨基酸残基。
• 进行ADME（吸收、分布、代谢、排泄）特性分析，以评估优选命中化合物的类药物性质和药代动力学潜力。
• 对所有三种病毒靶点的结合能和相互作用指纹进行比较分析，以对化合物进行排序。

实验结果

研究问题

• RQ1 哪些植物来源化合物对SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）表现出最强的结合亲和力？
• RQ2 在RdRp和刺突蛋白中，哪些关键氨基酸残基介导了与最强效植物来源配体的稳定相互作用？
• RQ3 优选得分化合物在ADME特性方面表现如何，表明其作为药物候选物的潜力？
• RQ4 现有植物来源治疗剂是否可通过体外筛选有效重新定位为SARS-CoV-2入侵和复制的抑制剂？

主要发现

• 利福平对主要蛋白酶（Mpro）表现出最高的结合亲和力（-16.3 kcal/mol），表明其具有强烈的抑制潜力。
• 阿佐苯并查尔酮在RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）上表现出最有利的结合能（-15.9 kcal/mol），提示其具有高效的抑制作用。
• 对于刺突蛋白，阿佐苯并查尔酮同样表现出强结合亲和力（-14.4 kcal/mol），凸显其广谱潜力。
• 在Mpro中，关键的相互作用位点为H41、C145和M165氨基酸残基。
• RdRp中的关键相互作用残基包括F368、L371、L372、A375、W509、L514和Y515，这些残基稳定了配体的结合。
• ADME分析证实优选候选化合物（包括阿佐苯并查尔酮、利福平、异洛菲拉查尔酮、四氢掌叶防己碱及粉防己碱）具有良好的类药物性质和药代动力学特性。