[论文解读] WeSME: Uncovering Mutual Exclusivity of Cancer Drivers and Beyond

Yoo-Ah Kim, Sanna Madan+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 7, 2016

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 35被引用 8

一句话总结

WeSME 提出了一种高效的计算方法，用于检测癌症驱动基因及其他基因组特征之间的相互排斥性，通过在突变率约束下估计 p 值，在显著降低计算成本的同时保持统计严谨性。该方法揭示了新型的相互排斥基因对，包括低频驱动基因，并揭示了致突变过程（如 APOBEC 活性）的见解，特别是发现其与乳腺癌中 TP53 突变相关，并识别出可预测生存的基因集。

ABSTRACT

Mutual exclusivity is a widely recognized property of many cancer drivers. Knowledge about these relationships can provide important insights into cancer drivers, cancer-driving pathways, and cancer subtypes. It can also be used to predict new functional interactions between cancer driving genes and uncover novel cancer drivers. Currently, most of mutual exclusivity analyses are preformed focusing on a limited set of genes in part due to the computational cost required to rigorously compute p-values. To reduce the computing cost and perform less restricted mutual exclusivity analysis, we developed an efficient method to estimate p-values while controlling the mutation rates of individual patients and genes similar to the permutation test. A comprehensive mutual exclusivity analysis allowed us to uncover mutually exclusive pairs, some of which may have relatively low mutation rates. These pairs often included likely cancer drivers that have been missed in previous analyses. More importantly, our results demonstrated that mutual exclusivity can also provide information that goes beyond the interactions between cancer drivers and can, for example, elucidate different mutagenic processes in different cancer groups. In particular, including frequently mutated, long genes such as TTN in our analysis allowed us to observe interesting patterns of APOBEC activity in breast cancer and identify a set of related driver genes that are highly predictive of patient survival. In addition, we utilized our mutual exclusivity analysis in support of a previously proposed model where APOBEC activity is the underlying process that causes TP53 mutations in a subset of breast cancer cases.

研究动机与目标

• 开发一种可扩展的方法，以在避免传统置换检验高计算成本的前提下，检测癌症驱动基因之间的相互排斥性。
• 识别相互排斥的基因对，包括以往因计算限制而被遗漏的低频突变基因对，这些基因对可能代表功能相互作用或通路约束。
• 探索相互排斥模式是否超越已知驱动基因，揭示更广泛的生物学过程，如致突变机制。
• 利用相互排斥性分析，探究 APOBEC 活性在乳腺癌中是否通过塑造 TP53 突变模式发挥作用。
• 通过相互排斥性模式，识别新型癌症驱动基因候选及可预测患者生存的基因集。

提出的方法

• WeSME 采用一种快速 p 值估计技术，控制个体患者和基因的突变率，以极低的运行时间模拟置换检验。
• 该方法使用一个零模型，保留基因和患者中观察到的突变率，从而在现实生物约束下实现准确的统计推断。
• 采用基于似然的方法评估基因对之间的相互排斥性，重点关注肿瘤突变数据中的共现与共缺模式。
• 该框架整合了如 TTN 这类长且频繁突变的基因，以检测细微的致突变特征，包括 APOBEC 相关的突变模式。
• 将相互排斥性分析与生存分析相结合，识别其排斥模式与患者预后相关的基因集。
• 该方法在 TCGA 数据上进行了验证，实现了跨多种癌症类型的高统计效能和低计算开销的大规模筛选。

实验结果

研究问题

• RQ1 我们能否在保持统计严谨性的同时，更高效地检测癌症驱动基因之间的相互排斥性？
• RQ2 相互排斥的基因对是否包含以往因计算限制而被遗漏的低频驱动基因？
• RQ3 相互排斥模式是否能揭示超越已知驱动基因相互作用的潜在致突变过程？
• RQ4 是否存在证据表明 APOBEC 活性通过相互排斥性机制驱动部分乳腺癌病例中的 TP53 突变？
• RQ5 相互排斥的基因集能否作为癌症患者生存的稳健预测因子？

主要发现

• WeSME 识别出涉及低频驱动基因的相互排斥基因对，这些基因对在以往研究中因计算限制而被忽略。
• 该方法揭示了 APOBEC 突变特征与部分乳腺癌病例中 TP53 突变之间的强烈关联，支持了先前提出的生物学模型。
• 整合如 TTN 这类长且频繁突变的基因，使 APOBEC 相关突变模式在乳腺癌各亚型中得以检测。
• 识别出一组具有强生存预测能力的相互排斥基因，提示其具有功能相关性及潜在临床应用价值。
• 分析表明，相互排斥性可揭示超越直接驱动基因相互作用的生物学过程，如致突变机制。
• 该方法实现了高计算效率，使大规模癌症基因组数据集中的全面相互排斥性筛查成为可能。